溫陽利水法治療慢性心力衰竭合并腸屏障功能障礙的臨床觀察

陳婷 王君 常征利 邵雪泉?

慢性心力衰竭（CHF）是大多器質(zhì)性心臟病進(jìn)展的最終結(jié)局，以多臟器受累為臨床表現(xiàn)。有研究認(rèn)為，胃腸道既是心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）過程中易損傷的靶器官，又是誘發(fā)心衰進(jìn)展的始動(dòng)器官［1］。CHF時(shí)，胃腸道呈低灌注狀態(tài)，腸黏膜缺血缺氧，機(jī)械屏障及免疫屏障受到破壞從而引起腸屏障功能障礙（IBD），出現(xiàn)納差，惡心，腹脹等臨床癥狀。腸道是人體內(nèi)最大的“內(nèi)毒素庫”，當(dāng)腸功能屏障受到破壞時(shí)可引起腸道細(xì)茵移位和腸源性內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素激活炎性介質(zhì)的釋放，進(jìn)一步引起心肌細(xì)胞損害，從而形成惡性循環(huán)，加重心衰。作者應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯合真武湯化裁治療心衰合并腸功能障礙患者療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年5月至2017年12月本院符合心脾腎陽虛證CHF合并IBD患者60例。CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］參照《2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure》。IBD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006《腸屏障功能障礙臨床診治建議》［3］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］。隨機(jī)分為2組，各30例。觀察組男18例，女12例；年齡43～73歲，平均年齡（58.61±5.28）歲。病程2～6年，平均病程（3.53±1.5）年。其中冠心病15例、高血壓性心臟病10例、心肌病5例。心功能Ⅱ級(jí)14例、Ⅲ級(jí)16例。對(duì)照組男14例，女16例；年齡40～75歲，平均年齡（56.33±6.51）歲。病程2～7年，平均病程（3.37±1.4）年。其中冠心病17例、高血壓性心臟病8例、心肌病5例。心功能Ⅱ級(jí)13例、Ⅲ級(jí)17例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CHF合并IBD，有明確的器質(zhì)性心臟病，按照紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)輕、中度心衰；在原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉或便秘或消化道出血、不能耐受食物等癥狀以及腸鳴音減弱或消失等體征（需要排除麻醉和藥物引起的腸鳴音變化），且血漿內(nèi)毒素水平增高（ELISA法＞55.34 EU/L）。（2）證屬心脾腎陽虛證，癥見：心悸，短氣乏力，動(dòng)則氣喘，身寒肢冷，尿少浮腫，脘腹痞滿，食欲不振，惡心欲嘔，大便稀溏或便秘，舌淡胖有齒印苔白，脈沉細(xì)。（3）年齡18～75歲。（4）患者自愿參與并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤晚期出現(xiàn)惡液質(zhì)者。（2）合并原發(fā)消化道疾病或有嚴(yán)重感染者。（3）目前正在參加或在本研究前1個(gè)月內(nèi)參加過其它臨床試驗(yàn)的患者。（4）NYHA心功能分級(jí)在Ⅳ級(jí)的患者。（5）孕婦或哺乳期患者。（6）合并肝、腎、腦、肺和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。（7）有精神疾病者。

1.3 方法 對(duì)照組：兩組患者均給予常規(guī)治療，積極治療原發(fā)病，如降壓、降糖、降脂、抗血小板聚集等藥物治療，同時(shí)口服：鹽酸貝那普利10mg，1次/d；酒石酸美托洛爾片25mg，2次/d；螺內(nèi)酯片20mg，1次/d；莫沙必利5mg，3次/d。必要時(shí)根據(jù)病情應(yīng)用硝酸酯類藥物、抗心律失常藥物等，但不得使用其他治療心衰相關(guān)藥物及中藥制劑。觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予苓桂術(shù)甘湯合真武湯加減（茯苓20g，炒白術(shù)15g，熟附片30g（先煎），桂枝15g，黃芪30g，炙甘草10g，澤瀉15g，葶藶子15g，白芍15g，麥冬15g，生姜10g），水煎服，1次/d。療程為4周。

1.4 觀察指標(biāo) 所有入組患者分別在治療前后評(píng)定生命體征、NYHA分級(jí)、中醫(yī)證候積分、心臟彩超；檢測(cè)血漿高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）、endotoxin；并記錄安全性相關(guān)指標(biāo)（三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)）及不良反應(yīng)。

1.5 療效判定 參照2002 版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］自擬中醫(yī)癥狀積分表，主要癥狀包括心悸，短氣乏力，身寒肢冷，尿少浮腫，脘腹痞滿，食欲不振，惡心欲嘔，大便稀溏或便秘等。按臨床癥狀無、輕、中、重分別記為0 分、1 分、2 分、3分。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：主次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少≥70%。（2）有效：治療后證候積分減少≥30%。（3）無效：治療后證候積分減少＜30%。（4）加重：治療后證候積分超過治療前積分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示；用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)。等級(jí)資料的組間比較則采用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較［分，（±s）］

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較［分，（±s）］

注：治療后兩組比較，t=-3.86，P＜0.001

組別 n 治療前 治療后 t值 P值觀察組 30 14.20±3.44 8.17±2.36 12.75 ＜0.001對(duì)照組 30 15.07±3.03 11.07±3.37 10.27 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、endotoxin比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、endotoxin比較（±s）

表3 兩組患者治療前后LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、endotoxin比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 n LVEF（%） NT-proBNP（ng/L） endotoxin（ng/L） hs-CRP（mg/L）觀察組 治療前 3051.03±7.25 453±179.61 124.80±31.83 8.83±4.41治療后 3056.90±7.56* 318.60±120.00* 89.60±25.34*# 6.27±2.98*#t值 -3.73 9.39 5.476 4.53 P值 0.001 0.000 0.000 0.000對(duì)照組 治療前 3049.80±8.36 432.50±204.67 127.78±28.77 9.00±4.26治療后 3055.03±7.65* 335.87±160.72* 106.30±33.09* 8.53±4.38 t值 -3.52 4.21 4.53 0.41 P值 0.001 0.000 0.000 0.69

2.4 安全性指標(biāo) 兩組患者治療前、后均進(jìn)行三大常規(guī)及肝、腎功能、電解質(zhì)檢查，各指標(biāo)均無明顯異常。其中觀察組出現(xiàn)1腹瀉，持續(xù)2d后自行停止，故未停藥或減量，兩組不良反應(yīng)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性心力衰竭屬祖國醫(yī)學(xué)“心水”、“喘證”、“水腫”“痰飲”等范疇，臨床以胸悶、氣促、浮腫等心系癥狀為主，但常見心衰患者同時(shí)出現(xiàn)納差乏力、痞滿、腹瀉或便秘等脾胃功能減退之證。張仲景在《金匱要略》中首先提出了“心水”病名：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”。歷代先賢論述了心水病因病機(jī)，多數(shù)認(rèn)為本病病位在心，與脾腎密切相關(guān)。心陽虛衰無力推動(dòng)血行則血脈不行，脾陽受損，氣血生化乏源，脾失健運(yùn)，水飲停于中焦，心脾同病則納呆、痞滿。腎陽虛膀胱氣化不利則水濕內(nèi)停，水氣凌心。心衰的基本病機(jī)特點(diǎn)是心脾腎陽虛為本，血瘀水濕為標(biāo)。因此，溫陽法是治療心衰的關(guān)鍵大法?！端貑枴れ`蘭秘典論》云：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉”?！鹅`樞·口問》：“胃不實(shí)則諸脈虛”。《金匱要略》中提到“四季脾旺不受邪”，中醫(yī)認(rèn)為脾為后天之本，在治療中強(qiáng)調(diào)脾胃的重要性?！秱摗分小败吖鹦g(shù)甘湯”及“真武湯”為溫陽名方，苓桂術(shù)甘湯溫陽補(bǔ)土；“真武湯”溫腎利水，作者自擬溫陽利水方治療陽虛心衰患者療效較好，并可明顯緩解納呆、痞滿等脾胃癥狀。方中茯苓、白術(shù)健脾燥濕以化飲為君；附子溫腎壯陽，桂枝入心助陽，兩者溫通血脈為臣；佐以澤瀉、葶藶子利水消腫，一溫一利，效果顯著。配黃芪補(bǔ)益中氣；炙甘草甘溫益氣，緩急養(yǎng)心；生姜助其溫通，能散水氣；白芍?jǐn)筷幒蜖I，麥冬養(yǎng)陰潤(rùn)燥，二者共制附桂剛燥之性。諸藥合用，溫而不燥，利而不峻，功擅健脾溫腎利水以濟(jì)心陽，心陽得助，則溫通血脈，化氣利水。本資料顯示，兩組患者治療后LVEF均較治療前提高，NT-proBNP水平則較治療前降低，觀察組比對(duì)照組臨床療效更為顯著，且中醫(yī)證候積分較對(duì)照組降低更明顯，表明溫腎利水法可以顯著減少CHF合并IBD患者臨床癥狀，改善心功能，提高生活質(zhì)量。

腸屏障是指腸道能夠防止腸內(nèi)有害物質(zhì)穿過腸黏膜進(jìn)入其他組織、器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和，主要以機(jī)械屏障和免疫屏障為主。胃腸道血供占全身總量的30%，而腸黏膜及絨毛的血流分別占胃腸道血供的80%和60%，當(dāng)全身血流減少10%即可導(dǎo)致胃腸道血供減少40%。因此，腸黏膜是胃腸道低灌注最敏感部位，最早出現(xiàn)缺血缺氧［5］。此外，腸道交感神經(jīng)分布豐富，心衰發(fā)生后，交感興奮毛細(xì)血管收縮，腸道微循環(huán)障礙，加重缺血缺氧。IBD最早以腸道通透性增高，腸絨毛缺血壞死，黏膜下水腫、潰瘍等機(jī)械屏障功能受損為主，緊接著淋巴組織免疫球蛋白分泌減少，細(xì)胞黏液分泌減少，免疫屏障及黏液屏障功能相繼出現(xiàn)障礙。細(xì)菌或其產(chǎn)生的內(nèi)毒素能夠穿過受損的腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)，定植于腸道以外的器官，此過程稱為細(xì)菌移位（BT）。內(nèi)毒素分子比細(xì)菌小，更早于細(xì)菌移位，通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，從而產(chǎn)生腸源性內(nèi)毒素血癥。細(xì)菌及內(nèi)毒素激活機(jī)體免疫系統(tǒng)釋放大量的炎性介質(zhì)，加重心衰進(jìn)展?！赌c屏障功能障礙臨床診治建議》［3］中明確指出血漿內(nèi)毒素水平可在一定程度上反映腸屏障功能的改變。喻文立等［6］采用清熱解毒方顯著減輕大鼠腹腔感染所致腸黏膜損傷，改善腸黏膜通透性，減少腸源性內(nèi)毒素移位，改善腸道屏障功能。此外，內(nèi)毒素對(duì)胃腸動(dòng)力也有影響。王曉艷等［7］研究發(fā)現(xiàn)心衰患者出現(xiàn)不同程度的胃運(yùn)動(dòng)節(jié)律紊亂和排空障礙，胃電圖主頻、胃慢波均低于正常，且降低程度與心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)。龐玉生等［8］發(fā)現(xiàn)CHF引起腸源性內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致低胃動(dòng)素血癥，胃排空延遲和腸蠕動(dòng)減弱，腸道內(nèi)菌群過度生長(zhǎng)，細(xì)菌和內(nèi)毒素移位進(jìn)一步加重。本資料顯示，觀察組患者治療后血漿endotoxin、hs-CRP水平顯著降低，且優(yōu)于對(duì)照組，提示常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用溫腎利水法可能通過抑制腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素移位，減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)從而起到治療作用。