補腎方藥對阿爾茨海默病免疫炎性反應的作用及機制探析

陳秀艷，郭 蕾，張俊龍，柴金苗

（1.山西中醫(yī)藥大學，山西太原030024； 2.山西醫(yī)科大學，山西太原030001）

阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一種發(fā)病具有隱匿性和進行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年人繼心臟病、癌癥、中風之后的第四位致死亡疾病［1］，以進行性記憶力減退、認知功能障礙為主要表現(xiàn)，以β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）異常沉積形成老年斑（senile plaques，SP）和tau蛋白過度磷酸化在神經(jīng)細胞內(nèi)形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)為典型病理改變?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，AD的發(fā)病與眾多因素有關(guān)，如環(huán)境因素、遺傳因素、衰老因素、神經(jīng)細胞凋亡、氧化應激、炎性反應、tau蛋白過度磷酸化等，但是越來越多的資料證明，神經(jīng)免疫炎性反應與AD關(guān)系密切，AD患者腦組織中一直伴隨著明顯的非特異性炎性反應，眾多學者也提出“神經(jīng)-炎癥學說”。祖國醫(yī)學認為AD屬“癡呆”“善忘”“文癡”等范疇，病位在腦，“腎精虛，腦髓空”是其基本病機，“補腎填精益髓”是其根本治法。本文從神經(jīng)免疫炎性反應與AD發(fā)病的關(guān)系及補腎方藥對其影響兩方面來探索補腎方藥對阿爾茨海默病產(chǎn)生療效的作用機制。

1 炎性反應與阿爾茨海默病發(fā)病的關(guān)系

近年來，愈來愈多的資料提示免疫炎性反應與AD發(fā)病關(guān)系密切，炎性反應可促進Aβ的沉積，導致神經(jīng)元丟失、認知功能障礙和SP的形成，而沉積的Aβ反過來又可誘導炎性反應的發(fā)生，在炎性反應中起炎性介質(zhì)的作用。研究顯示，AD患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積越多，炎性反應就越顯著。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞是腦組織內(nèi)重要的神經(jīng)免疫細胞，沉積的Aβ通過激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞激發(fā)神經(jīng)免疫炎性反應，而不同時期被活化的小膠質(zhì)細胞在此反應中所起的作用不同。

在AD早期被活化的小膠質(zhì)細胞可以吞噬和降解Aβ，清除沉積Aβ?lián)p傷的部分細胞，調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫炎性反應，清除對腦組織有毒性作用的谷氨酸等，對神經(jīng)細胞發(fā)揮保護作用。但是隨著病情的發(fā)展小膠質(zhì)細胞吞噬功能逐漸減弱，清除Aβ的功能降低，使Aβ的生成與清除失衡，導致Aβ大量沉積。沉積的Aβ與特異性受體結(jié)合，小膠質(zhì)細胞被過度激活，釋放大量的神經(jīng)炎性因子和神經(jīng)毒性因子，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部和膽堿能神經(jīng)元的損傷，成為AD潛在的發(fā)病機制。研究表明，在Aβ沉積形成的SP周圍發(fā)現(xiàn)過度激活的小膠質(zhì)細胞及其釋放的炎性因子，包括：白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-1α（IL-1α）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等。臨床資料顯示，AD患者體內(nèi)確有大量的炎性因子產(chǎn)生，如 IL-1、IL-6、IL-8 等［2］。王鈺［3］研究表明，炎性因子 IL-6、TNF-α、IL-1β、α1-抗糜蛋白酶（ACT）等水平升高是導致AD發(fā)病的主要因素，而IL-6和ACT的水平與認知功能障礙有關(guān)。

Aβ誘導的免疫炎性反應是AD發(fā)病機制的核心，小膠質(zhì)細胞釋放的IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子作為重要的免疫活性物質(zhì)，在AD發(fā)病中起重要作用。IL-1β對小膠質(zhì)細胞具有自分泌作用，可上調(diào)IL-1、IL-6和TNF-α因子的表達，促進小膠質(zhì)細胞的增生，并能通過刺激APP的啟動子來上調(diào)APP基因表達，促進Aβ的沉積。此外，IL-1β的過表達還可引起神經(jīng)元突觸抑制，導致海馬CA1區(qū)椎體細胞興奮性下降，進而影響海馬神經(jīng)元和突觸的功能［4］。IL-6也可引起APP過表達，從而上調(diào)Aβ的合成，促進SP的形成，而沉積Aβ反過來又通過各種途徑產(chǎn)生大量的IL-6，形成炎性反應與Aβ沉積的惡性循環(huán)。Weawer J D等研究發(fā)現(xiàn)：老年人血漿中IL-6含量的升高與認知功能損害有著密切的關(guān)系，是導致認知功能障礙的危險因素［5］。TNF-α是炎性細胞因子最具有代表性的促炎因子，研究證實TNF-α的濃度過高對人體皮層神經(jīng)元和類神經(jīng)細胞發(fā)揮毒性作用，引起神經(jīng)元細胞凋亡。具體表現(xiàn)為TNF-α與神經(jīng)元膜上的受體（TNF-R1、TNF-R2）結(jié)合，激活死亡受體膜內(nèi)TNF-R1的“死亡域”，或者同時激活無活性的半胱氨酸蛋白激酶原，引起半胱氨酸蛋白激酶原級聯(lián)反應，最終導致神經(jīng)元細胞調(diào)亡。因此，免疫炎性反應與AD的發(fā)病關(guān)系密切，沉積的Aβ、小膠質(zhì)細胞和炎性因子之間的惡性循環(huán)是導致AD發(fā)病的根本，在惡性循環(huán)中IL-1β、IL-6和TNF-α扮演著重要的角色，這些炎性因子與小膠質(zhì)細胞之間的相互作用不僅會加重炎性反應對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，還會加速Aβ沉積，而補腎方藥對其有抑制作用。

2 補腎方藥對阿爾茨海默病免疫炎性反應的干預作用

近年來，眾多學者關(guān)于腎虛本質(zhì)的研究表明腎虛與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡系統(tǒng)的功能失調(diào)有著密切的聯(lián)系，腎虛會導致免疫器官萎縮、免疫細胞功能降低和炎性因子水平升高，而AD免疫炎性反應的發(fā)生是其免疫功能衰退的一個重要表現(xiàn)。這與中醫(yī)學對AD基本病機的認識—“腎精虛，腦髓空”相吻合?！侗静菥V目》記載何首烏，氣溫，味苦澀，能養(yǎng)血益肝，固精益腎，健筋骨，烏須發(fā)，為滋補良藥；淫羊藿味甘氣香，性溫不寒，能益精氣，乃手足陽明、三焦、命門藥也，真陽不足者宜之；山茱萸止小便利，秘精氣，取其味酸澀以收滑也；五味子主益氣，咳逆上氣，勞傷羸瘦，補不足，強陰，益男子精。藥理學研究發(fā)現(xiàn)何首烏（二苯乙烯苷）、山茱萸（環(huán)烯醚帖苷）、淫羊藿（淫羊藿苷）等補腎益精藥物的有效成分能抑制小膠質(zhì)細胞的活化，減少炎性因子的含量，抑制炎性反應的發(fā)生，并對AD模型產(chǎn)生良好的藥效學作用［6］。五味子酮（華中五味子中提取）能夠降低AD大鼠海馬內(nèi)IL-1β及iNOS mRNA水平，抑制Aβ誘導的炎性反應［7］。淫羊藿苷可抑制脂多糖誘導的AD炎性模型大鼠海馬內(nèi)GFAP、TNF-α、IL-6的表達，顯著改善AD大鼠的學習記憶能力［8］。

補腎名方地黃飲子出自《宣明論方》，由熟地黃、山茱萸、五味子、肉蓯蓉、巴戟天等組成，具有滋腎陰、補腎陽、化痰開竅之功效。地黃飲子水煎液能夠下調(diào)低半乳糖誘導的AD模型大鼠海馬神經(jīng)元TNF-α和IL-1β的過表達，抑制小膠質(zhì)細胞的增生、活化，截斷炎性反應與Aβ對海馬神經(jīng)元的損傷作用［9］。改良三甲散是明代吳又可的“三甲散”加減而來，由鱉甲、龜甲、石菖蒲、何首烏等組成，具有滋補肝腎真陰、化痰通竅的作用。研究顯示改良三甲散對Aβ25-35所致的海馬神經(jīng)元細胞損傷的炎癥反應有明顯的抗炎作用，其機制與抑制Aβ沉積的炎性反應、降低神經(jīng)細胞對Aβ的敏感性、抑制炎性因子 IL-1β、IL-1α、IL-6、TNF-α、TNF-β的釋放，減少對神經(jīng)細胞的毒性作用有關(guān)［3］。臨床資料也證實以補腎藥物為主組成的補腎藥方如益智健腦顆粒（淫羊藿、鎖陽、續(xù)斷、田七等）、腦靈湯（何首烏、杜仲、補骨脂、淫羊藿等）等能顯著降低 AD 患者腦脊液中 IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎因子的水平，明顯改善AD患者的認知功能和MMSE量表積分，有效抑制Aβ啟動的免疫級聯(lián)反應和AD的病理過程，對AD患者的療效確切［10-11］?？梢?，補腎藥方對AD模型及患者有明顯的療效，抑制膠質(zhì)細胞的活化和降低促炎因子水平是其主要的作用機制之一。

3 小 結(jié)

綜上所述：腎虛、炎性反應和AD的發(fā)病三者之間存在著必然的聯(lián)系，腎虛一方面使機體免疫器官和免疫細胞功能下降促進炎性反應的發(fā)生，另一方面使炎性因子水平升高，升高的炎性因子與沉積的Aβ、小膠質(zhì)細胞又重復上述的惡性循環(huán)，而炎性反應與炎性因子是AD發(fā)病的關(guān)鍵，腎虛是根本。因此，無論是滋腎陰、溫腎陽、填精髓的單味補腎中藥，還是以這些藥物為主組成的補腎方（地黃飲子、改良三甲散等）對AD模型及患者