納米藥物穩(wěn)定性因素的分析

563000貴州航天醫(yī)院藥劑科，遵義

在藥劑學中將納米藥物稱為納米粒或以納米為載體的藥物，尺寸界定在1～1 000 nm，具體的定義是指將原料藥物加工制作成納米?；蚴且愿叻肿蛹{米粒、納米球、納米囊為載體的藥物[1]。為提高納米藥物的制備質(zhì)量，本研究對影響納米藥物穩(wěn)定性的相關因素進行探討，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

試驗用藥為地高辛固體脂質(zhì)納米粒，由石家莊制藥集團有限公司提供，對照品由中國藥品生物制品檢定所提供。

主要儀器及試劑：島津高效液相色譜儀(20ADxr)及配套色譜工作站、色譜柱(250 nm×4.6 nm，5 μm)、Zeta電位測定儀(購自美國DT公司)、粒度分析儀(購自美國DT公司)、三蒸水、色譜純乙腈、無水乙醇、95%乙醇、丙酮。

方法：測定試藥的理化性質(zhì)。①外觀、形態(tài)：制備新鮮的試藥分散液，取膠體分散液適量，加三蒸水稀釋，機體與三蒸水的比例1:30，滴加在銅網(wǎng)上，自然晾干，使用2%磷鎢酸溶液染色，透射電鏡下觀察試藥外觀及形態(tài)。②粒徑及Zeta電位：應用力度分析儀測定試藥納米粒的粒徑及其分布。應用Zeta電位測定儀測定試藥膠體分散液的Zeta電位。③穩(wěn)定性：將試藥膠體分散液灌注于西林瓶中，充入氮氣后密封，保存在4℃的冰箱中放置3個月，計算平均粒徑、Zeta電位、包封率。

觀察指標：結(jié)合試藥的理化性質(zhì)，分析影響試藥穩(wěn)定性的因素。

結(jié) 果

試藥的理化性質(zhì)：電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，試藥納米粒多呈球形，粒徑分布較均勻，平均粒徑114.38 nm，平均Zeta電位-21.09 mV。保存在4℃的冰箱中1個月、2個月、3個月時的平均粒徑、平均Zeta電位，隨著保存時間的延長，平均粒徑、Zeta電位均增大。見表1。

影響試藥穩(wěn)定性的相關因素：結(jié)合試藥理化性質(zhì)的分析過程進行分析認為，影響試藥穩(wěn)定性的因素主要包括脂質(zhì)因素、表面活性劑因素、制備工藝。脂質(zhì)可對試藥的載藥量、包封率、粒徑、過冷態(tài)、藥物凝膠化產(chǎn)生影響。表面活性劑可對試藥粒徑產(chǎn)生影響。制備工藝可直接對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

討 論

本研究結(jié)合試藥地高辛固體脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)分析影響其穩(wěn)定性的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，粒徑變化和Zeta電位變化為試藥穩(wěn)定性發(fā)生改變的具體表現(xiàn)，而這些表現(xiàn)可由多種因素引起，即存在的影響因素，主要包括以下內(nèi)容：①脂質(zhì)因素：早期開展的實踐研究已經(jīng)證實，脂質(zhì)可對載藥量和包封率產(chǎn)生明顯影響，而載藥量和包封率又為評價藥物載體系統(tǒng)的重要指標。藥物納米質(zhì)粒多因載藥量低、穩(wěn)定性不達標難以在臨床上得到推廣應用。為提高納米藥物的載藥量，近年來我國醫(yī)療領域?qū)χ|(zhì)載體不斷進行創(chuàng)新，現(xiàn)階段應用的載體為將固態(tài)脂質(zhì)與理化性質(zhì)差異較大的液態(tài)脂質(zhì)進行混合得到的具有納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體。由于液態(tài)脂質(zhì)對藥物具有較強的溶解能力，能夠?qū)Ц衽帕挟a(chǎn)生破壞，有效降低結(jié)晶度，故能夠提高試藥穩(wěn)定性。脂質(zhì)還可對納米藥物粒徑產(chǎn)生影響，脂質(zhì)熔點越高，藥物納米粒的粒徑越大，這一變化主要由分散體系的黏度增高所導致。黏度增高導致分散體系中的小顆粒容易聚集形成較大的顆粒[2]。脂質(zhì)納米粒在制備過程中，會從外界吸收能量，表面高能量時，融化脂質(zhì)納米粒所需要增加的內(nèi)能變小，對藥物整體穩(wěn)定性能夠產(chǎn)生影響。而當能量吸收受到影響，表面能量過低時，會導致脂質(zhì)納米粒長期處于過冷態(tài)，形成過冷熔融態(tài)，熱力學穩(wěn)定性下降，失去其緩控釋、避免藥物降解和泄露的應用優(yōu)勢。脂質(zhì)納米粒在儲存過程中，外界光照、溫度等因素均會指導其內(nèi)部晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，由于不同晶體表面攜帶的電荷密度存在差異，因此晶體結(jié)構(gòu)變化必然引起晶體表面電荷的變化。已有研究證實，在光照和高溫條件下，藥物脂質(zhì)納米粒的Zeta電位呈下降趨勢，導致納米顆粒聚集產(chǎn)生凝膠化現(xiàn)象，影響藥物穩(wěn)定性[3]。②表面活性劑因素：表面活性劑對納米藥物穩(wěn)定性的影響主要通過脂質(zhì)納米粒粒徑改變實現(xiàn)。在制備脂質(zhì)納米粒過程中，由于膠體乳液固化時冷卻結(jié)晶會出現(xiàn)形狀變化，粒子表面積增加，加之受高溫、光照等因素的影響，脂質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變，使脂質(zhì)納米粒發(fā)生聚集凝膠化現(xiàn)象，穩(wěn)定性受到影響。但當表面活性劑進入復配時，如與非離子表面活性劑和卵磷脂進行復配，能夠增加體系穩(wěn)定性，縮小脂質(zhì)納米粒粒徑。③制備工藝：現(xiàn)階段國內(nèi)應用的藥物脂質(zhì)納米粒制備方法主要包括乳化沉淀法、微乳法、高壓勻質(zhì)法等，其中以高壓勻質(zhì)法應用最為廣泛[4]。采用高壓勻質(zhì)法制作的藥物脂質(zhì)納米粒，粒徑隨勻質(zhì)壓力和循環(huán)次數(shù)的增加而明顯變大，當操作溫度低于脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度時，就會出現(xiàn)分離和較大的納米粒，穩(wěn)定性較差，而在大于相轉(zhuǎn)溫度控制時得到的脂質(zhì)納米粒直徑最小，分布最窄，穩(wěn)定性相對較好。

表1 試藥保存1個月、2個月、3個月平均粒徑、平均Zeta電位

總之，本研究得出納米藥物雖然是一種安全有效的新型給藥系統(tǒng)，但由于脂質(zhì)納米粒的制備工藝復雜，其穩(wěn)定性會受到原料及制備工藝等多種因素的影響，故在一定程度上限制了其在臨床上的應用。研究人員加強納米藥物穩(wěn)定性影響因素的分析，及時采取對策，是提高納米藥物制備質(zhì)量的有效途徑。