伊班膦酸鈉聯(lián)合阿司匹林對(duì)冠心病合并骨質(zhì)疏松癥骨密度及骨代謝的影響

楊紅英 李虹

唐山市工人醫(yī)院老年病科，河北 唐山 063000

骨密度(bone mineral density,BMD)的降低是骨質(zhì)疏松癥的主要特征，由于全球人口老齡化，近年來(lái)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率急劇上升。美國(guó)2010年有將近5 400萬(wàn)成年人患骨質(zhì)疏松癥或骨量減少，預(yù)計(jì)2010年至2030年這一數(shù)字將增至7 080萬(wàn)[1]。骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥脆性骨折的發(fā)生率也隨著骨質(zhì)疏松的高發(fā)病率成比例地增加，導(dǎo)致長(zhǎng)期殘疾，患病死亡率高，給家庭和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。許多流行病學(xué)和臨床證據(jù)顯示BMD與冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease,CAD)之間存在關(guān)聯(lián)。CAD是最常見(jiàn)的心臟病類型，這是全球范圍內(nèi)造成死亡的主要原因，在美國(guó)每4例死亡中幾乎就占了1例[3]。BMD和CAD都是高度遺傳性狀，骨密度降低疾病(如骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少)和CAD患病率高，在老年人中經(jīng)常同時(shí)發(fā)生[3]。據(jù)報(bào)道[4]，在健康男性中，BMD與其10年CAD危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而在女性中，年度BMD損失略有增加，與冠狀動(dòng)脈鈣化較高有關(guān)，這是造成內(nèi)部斑塊的主要原因，最終導(dǎo)致CAD的冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜硬化。骨質(zhì)疏松癥和冠心病具有共同的危險(xiǎn)因素，如血脂異常，雌激素和維生素D缺乏[5]，GWAS分析顯示BMD和CAD危險(xiǎn)因素(如脂蛋白膽固醇和血壓)之間存在強(qiáng)烈的遺傳重疊[6]。涉及骨礦化和冠狀動(dòng)脈鈣化的分子途徑非常相似，同時(shí)在血管鈣化斑塊中鑒定出包括破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的骨髓細(xì)胞[7]。此外，在小鼠模型中，骨保護(hù)素的缺失引起骨質(zhì)疏松和血管鈣化[7]。近年來(lái)大量的研究表明伊班膦酸鈉和阿司匹林對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者骨密度有保護(hù)作用，鑒于此，我們假設(shè)伊班膦酸鈉和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用可以減少冠心病合并骨質(zhì)疏松癥患者骨密度降低，探索兩種藥物聯(lián)合使用進(jìn)行組合治療的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2016年3月在我院就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并冠心病患者，共234例。入選標(biāo)準(zhǔn)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)2011年制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》推薦的OP診斷標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)雙能X線骨密度測(cè)定儀測(cè)定BMD降低程度≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。已經(jīng)確診為冠心病且為穩(wěn)定期。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有慢性內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如甲狀腺疾病或糖尿??；急性或慢性內(nèi)科疾病如心臟、肝臟和腎臟疾??；使用甾體藥物(潑尼松龍，地塞米松和倍他米松)；在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)使用激素療法(HT)；在過(guò)去的2年中使用抗骨質(zhì)疏松藥物(阿司匹林和雙膦酸鹽)；有吸煙史或飲酒史的女性也被排除在外。其中145例患者因排除標(biāo)準(zhǔn)而被剔除，實(shí)際入組89例，均處于冠心病的穩(wěn)定期。所有受試者隨機(jī)分為2組即治療組(44例)和對(duì)照組(45例)。治療組：年齡(67.3±6.8)歲，身高(1.58±0.06)m，體重(61.7±7.8)kg，絕經(jīng)時(shí)間(11.03±5.58年)；對(duì)照組：年齡(66.7±6.3) 歲，身高(1.59±0.07) m，體重(60.3±7.1) kg，絕經(jīng)時(shí)間(10.23 ±4.65)年。在實(shí)驗(yàn)前，詳細(xì)向受試者說(shuō)明本研究目的、內(nèi)容、實(shí)驗(yàn)程序，自愿簽字同意參加實(shí)驗(yàn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),兩組間年齡、身高、體重、絕經(jīng)時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者均給予常規(guī)康復(fù)及阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,100 mg/d)作為基礎(chǔ)治療，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用伊班膦酸鈉注射液(商品名：艾本，南京恒生制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：G20 140 112 A)，首次給予2 mg靜脈注射，此后給予3 mg，每隔3個(gè)月注射1次。治療時(shí)間為12個(gè)月，隨訪過(guò)程中兩組患者不使用任何其他的抗骨質(zhì)疏松類藥物。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1BMD測(cè)定：使用Lunar DPXMD雙能X線骨密度儀(Lunar 7164，GE和Madison，WI)測(cè)量治療前及治療后12個(gè)月兩組患者腰椎L1～4、左股骨頸、Ward三角區(qū)的骨密度。

1.3.2血鈣、血磷和骨代謝指標(biāo)的測(cè)定:受試者肘前靜脈取血5 mL，血樣在室溫下放置15 min，3 000 r/min,離心10 min,得到血清層。利用Olympus AU640全自動(dòng)生化儀對(duì)受試者的血清進(jìn)行血鈣(Ca)、血磷(P)檢驗(yàn)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清降鈣素(CT)；應(yīng)用放射免疫法(RIA)測(cè)定1,25-(OH)2D3、甲狀旁腺激素(PTH)、I型膠原交聯(lián)C末端肽(cross- linked C- terminal telopeptides of type I collagen，CTX)及骨特異性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)，所有試劑均購(gòu)于江蘇晶美生物科技有限公司，具體檢測(cè)步驟參考說(shuō)明書(shū)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件 SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BMD的改變

治療12個(gè)月后，兩組的腰椎(L1～4)、股骨頸、Ward三角BMD與治療前相比有所增加，治療組BMD增加更為明顯，和對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后12個(gè)月BMD比較Table 1 Comparison of BMD before and after 12 months

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與同時(shí)期對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.2 骨代謝及生化指標(biāo)

兩組患者治療前后生化指標(biāo)Ca2 +及P3+比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前后的骨代謝指標(biāo)PTH、1,25-(OH)2D3及CT水平比較，差異也不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組治療前后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)CTX、BALP比較

治療前兩組比較，血清CTX和BALP無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后，兩組的CTX和BALP與治療前水平相比明顯改變，治療組改變更明顯，和對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組生化及代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of biochemical and metabolic indicators between the two groups

注：與本組治療前比較，*P<0.05; 與同時(shí)期對(duì)照組比較,#P<0.05。

表3 兩組治療前后12個(gè)月骨代謝指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05; 與同時(shí)期對(duì)照組比較,#P<0.05。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種常見(jiàn)疾病，其特征為老年人骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)惡化和脆性增加，分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。包含特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的原發(fā)性骨質(zhì)疏松是一種常見(jiàn)的臨床疾病，特別是在絕經(jīng)后婦女和老年人中，隨著人類壽命的延長(zhǎng)，發(fā)生率更高。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由某種藥物(如糖皮質(zhì)激素和肝素)或某種疾病(如Huppert’s病，糖尿病和庫(kù)欣綜合征)引起的。由于骨強(qiáng)度較弱，骨質(zhì)疏松可能引起骨質(zhì)疏松性骨折。骨質(zhì)疏松性骨折術(shù)后可出現(xiàn)骨不愈合，特別是骨折部位骨缺損較多的患者。由骨質(zhì)疏松性骨折不愈合導(dǎo)致的勞動(dòng)能力喪失和死亡，是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，給家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松性骨折的治療是困難的，為了盡量減少負(fù)面結(jié)果，必須盡早采取積極的預(yù)防和治療。目前對(duì)于這類疾病的治療包括手術(shù)治療和藥物?？梢允褂明墓亲泽w移植物、假體或同種異體移植物進(jìn)行手術(shù)治療，使用改善局部骨組織代謝試劑如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)。治療藥物包括雙膦酸鹽，降鈣素，甲狀旁腺激素和鈣劑等。

雙膦酸鹽(BPs)是與無(wú)機(jī)焦磷酸鹽類似并可抑制骨吸收的化合物。雙膦酸鹽被分為兩類(非氮和氮的BP)，主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞附著于骨基質(zhì)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用來(lái)調(diào)節(jié)骨折愈合早期骨形成和再吸收之間的平衡[8]。它們也影響成纖維細(xì)胞，靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞的活力和遷移能力[9]。它用于治療惡性腫瘤，骨骼代謝性疾病(佩吉特氏病)，骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)疏松癥相關(guān)疾病(腰椎間盤(pán)退變)和惡性腫瘤高鈣血癥[10]。阿侖膦酸鈉作為當(dāng)前應(yīng)用較為廣泛的雙膦酸鹽，療效確切，可以顯著增加腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度[11]。但該藥需逐日空腹吞服，且服藥后必須大量飲水、保持坐立位半小時(shí)，且2 h內(nèi)不得進(jìn)食，限制了其廣泛使用。伊班膦酸鈉(Ibandronate)屬于第三代含氮BP，由第二代通過(guò)用飽和烴或咪唑環(huán)取代氨基中的氫而產(chǎn)生，其服藥間隙期長(zhǎng)，僅需每個(gè)季度接受靜脈輸注即可，患者的依從性良好，因而迅速普及于臨床。臨床上相關(guān)研究頗多證實(shí)該藥在治療及預(yù)防骨質(zhì)疏松方面具有很大的潛力[12]，和以前的雙膦酸鹽類藥物相比，在消化道內(nèi)吸收較少，在人體內(nèi)的生物利用度僅0.63%[13]。

骨代謝受許多內(nèi)源性和外源性因素的影響。前列腺素E2(PGE 2)是環(huán)氧合酶(COX)合成的炎性細(xì)胞因子的前體，是影響骨代謝的因素之一[14]。它對(duì)于成骨細(xì)胞和骨組織的形成是必不可少的，并且可能通過(guò)改變RANKL-OPG軸來(lái)影響破骨細(xì)胞的形成[14]。前列腺素E2在骨細(xì)胞中機(jī)械信號(hào)的傳導(dǎo)中也是重要的。阿司匹林是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的原型藥，具有已知的解熱，止痛和抗炎癥作用。它通過(guò)與絲氨酸530(乙?；?的羥基形成不可逆的共價(jià)鍵而抑制COX的所有異構(gòu)形式，從而阻止花生四烯酸進(jìn)入酶[14]。由于其消化道出血的不良副作用，阿司匹林被選擇性COX-2抑制劑替代治療發(fā)熱，疼痛和炎癥[14]。據(jù)觀察[15]，固定化導(dǎo)致脛骨干骺端區(qū)域的標(biāo)準(zhǔn)化骨含量顯著下降，并且固定肢體的骨中PGE水平與移動(dòng)肢體相比增加。阿司匹林治療可顯著降低這些動(dòng)物的骨丟失率和PGE水平[15]。

筆者的研究結(jié)果表明絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并冠心病患者服用阿司匹林可以改善腰椎及髖部骨密度，改善CTX和BALP水平。聯(lián)合伊班膦酸鈉治療的治療組其腰椎和髖部骨密度提高更為明顯，且進(jìn)一步降低了CTX水平和升高BALP水平，提示成骨活性明顯增加，骨再吸收抑制更為明顯。這些結(jié)果表明絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并冠心病患者使用阿司匹林聯(lián)合伊班膦酸鈉對(duì)骨密度的保護(hù)作用明顯，且改善骨轉(zhuǎn)換速度，是一種適合、有效的方法，值得臨床使用。