快速進(jìn)展型中樞性性早熟女性兒童的病情隨訪標(biāo)志物分析

冼雄輝，張龍江，楊俏文，尹曉蕾，麥麗文

[廣東省深圳市第六人民醫(yī)院（南山醫(yī)院）1.兒科，2.內(nèi)分泌科，3.檢驗(yàn)科，廣東 深圳 518052]

女孩中樞性性早熟是因下丘腦-垂體-性腺軸被提前激活而導(dǎo)致的，患兒主要表現(xiàn)為8歲前出現(xiàn)第二性征，且按照發(fā)育程序依次進(jìn)展，使患兒骨齡提前而影響成年身高，初潮早現(xiàn)而造成心理負(fù)擔(dān)[1]。中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP）包括緩慢進(jìn)展型（slow progress-CPP, SP-CPP）和快速進(jìn)展型（rapid progress-CPP, RP-CPP）兩種，但并非所有的患兒均需要治療，其中快速進(jìn)展型性早熟是指女孩在8～9歲期間出現(xiàn)第二性征，患兒骨齡快速進(jìn)展，發(fā)育成熟加速，進(jìn)而導(dǎo)致初潮早現(xiàn)和成年身高減損，需要給予針對(duì)性治療。而對(duì)于緩慢進(jìn)展型患兒臨床中首先進(jìn)行密切隨訪觀察[2-3]。本研究對(duì)（CPP）患兒進(jìn)行6個(gè)月無(wú)干預(yù)隨訪，對(duì)患兒病情進(jìn)展為RP-CPP的相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行了隨訪和觀察，以期能為后期臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6月至2017年6月深圳市第六人民醫(yī)院收治的108例CPP女性兒童的臨床資料。發(fā)病年齡為6～8歲，平均（7.27±0.59）歲。平均體重指數(shù)（BMI）為（16.04±2.29）kg/m2。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)臨床診斷為CPP患兒；②發(fā)病年齡≤8歲的患兒；③初發(fā)性早熟患兒；④臨床資料和隨訪資料均完整的患兒。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因所致的繼發(fā)性CPP患兒；②曾接受過(guò)性早熟相關(guān)藥物治療的患兒；③中途失訪的患兒。

1.1.3 RP-CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]①6個(gè)月隨訪期乳房發(fā)育T分期進(jìn)展≥Ⅰ期；②6個(gè)月隨訪期骨齡變化值/年齡變化值（△BA/△CA）＞1或身高變化值（△Ht）≥4 cm。符合以上兩條件的患兒為RP-CPP組患兒。

1.2 方法

回顧性分析患兒的臨床資料，包括發(fā)病年齡、BMI、Ht SDSCA、靶身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（TH SDS）、BACA、PAH、BMI標(biāo)準(zhǔn)差積分（BMI SDS）、LH、FSH、LH/FSH、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3標(biāo)準(zhǔn)差積分（IGFBP3 SDS）、 雌 二 醇（E2）、IGF-I SDS、LHP、FSHP、LHP/FSHP、子宮容積、子宮縱徑、卵巢容積、MFD，單因素和Logistic多因素分析RP-CPP的相關(guān)因素。并比較經(jīng)6個(gè)月無(wú)干預(yù)隨訪后兩組患兒病情相關(guān)指標(biāo)變化程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RP-CPP相關(guān)因素的單因素分析

SP-CPP組與RP-CPP組患者的BA-CA、LH、FSH、LH/FSH、IGF-Ⅰ SDS、LHP/FSHP及 MFD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 RP-CPP相關(guān)因素的Logistic多因素分析

采用向后逐步Logistic回歸分析，納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)為0.05，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，結(jié)果顯示：高LH和高IGF-ⅠSDS為RP-CPP發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表 2、3。

表1 RP-CPP相關(guān)因素的單因素分析（±s）

表1 RP-CPP相關(guān)因素的單因素分析（±s）

組別 n 發(fā)病年齡/歲 BMI/（kg/m2） Ht SDSCA THSDS BA-CA PAH/cm SP-CPP 組 42 7.20±0.54 15.98±2.21 0.96±0.83 -0.15±0.60 1.03±0.90 159.55±6.91 RP-CPP 組 66 7.32±0.61 16.13±2.33 1.05±0.91 -0.17±0.53 1.39±0.85 160.72±7.15 t /χ2值 1.767 1.663 1.95 1.712 2.352 1.917 P值 0.080 0.096 0.054 0.085 0.034 0.066

續(xù)表1

2.3 隨訪指標(biāo)變化比較

由表4可見(jiàn)，兩組患兒隨訪6個(gè)月后，RP-CPP組患兒的身高、乳房分期、△BA/△CA、LH和卵巢容積的前后差值均高于SP-CPP組患兒，PAH差值低于SP-CPP組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 Logistic回歸方程中自變量、因變量賦值

表3 RP-CPP相關(guān)因素的Logistic多因素分析

表4 隨訪指標(biāo)變化比較

3 討論

由于性激素提前分泌，骨生長(zhǎng)板提前暴露雌激素，雌激素具有促絲裂原作用，會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞增殖分裂潛能被提前消耗，進(jìn)而減損了生長(zhǎng)板的生長(zhǎng)潛能，因而CPP患兒骨齡提前并發(fā)生最終成年身高（FAH）減損[5]?；純号R床表現(xiàn)主要為骨齡進(jìn)展加速，剩余線性生長(zhǎng)年限減少，生長(zhǎng)能力降低，造成患兒成年升高無(wú)法達(dá)到遺傳所賦予的水平，對(duì)CPP患兒造成嚴(yán)重的影響。因而近年來(lái)早期識(shí)別RP-CPP患兒在臨床中逐漸受到關(guān)注，重視對(duì)RP-CPP患兒的診斷能夠有效提高臨床個(gè)體化診療水平[6-7]。但目前臨床中對(duì)于RPCPP患兒病情隨訪標(biāo)志物的研究較少，且主要集中在對(duì)影像學(xué)和生化指標(biāo)的評(píng)估觀察[8]。因而本研究對(duì)CPP患兒進(jìn)行6個(gè)月無(wú)干預(yù)隨訪，并對(duì)患兒病情進(jìn)展為RP-CPP的相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行了隨訪和觀察，以期能為后期臨床治療提供參考。

LH是由腺垂體嗜堿粒細(xì)胞分泌而來(lái)，其產(chǎn)生受到下丘腦促性腺釋放激素的控制，與卵巢的正反饋和負(fù)反饋調(diào)控也有密切相關(guān)性，女性體內(nèi)LH與FSH共同作用以維持卵巢的正常月經(jīng)周期，促進(jìn)黃體形成和排卵[9]。因此臨床中常對(duì)LH和FSH進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，以鑒別女性原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，或者鑒別男性原發(fā)性或繼發(fā)性睪丸功能低下，同時(shí)也廣泛應(yīng)用于對(duì)兒童真性或假性早熟的鑒別[10]。胰島素樣生長(zhǎng)因子是能夠促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖及個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育的細(xì)胞增殖調(diào)控因子，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ兩種[11]。本研究中Logistic多因素分析結(jié)果顯示，高LH和高IGF-ⅠSDS為RP-CPP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。RP-CPP患兒隨著病情的進(jìn)展其清晨空腹靜脈血中FSH和LH的脈沖強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，且基于青春期進(jìn)展中LH增高顯著，因而對(duì)于CPP患兒的病情進(jìn)展趨勢(shì)判斷以LH為預(yù)測(cè)指標(biāo)更具有客觀性，因此當(dāng)血LH≥0.52 mu/ml時(shí)需要高度檢測(cè)患兒是否進(jìn)展為RP-CPP[12]。同時(shí)，人體青春期線性生長(zhǎng)激素與GH-IGF-Ⅰ有密切的相關(guān)性，這是由于青春期性腺類膽固醇激素的分泌增加能夠?qū)GF-Ⅰ和GH的合成與分泌產(chǎn)生促進(jìn)作用，進(jìn)而促進(jìn)青春期升高的快速增長(zhǎng)，這與快速進(jìn)展型CPP患兒表征類似，因此IGF-Ⅰ水平越高反映CPP患兒的病情進(jìn)展越快[13]。且根據(jù)已有研究[14]，當(dāng)IGF-ⅠSDS≥0.35可以作為診斷快速進(jìn)展型CPP的確切值。同時(shí)對(duì)兩組患兒隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，RP-CPP組患兒的身高、△BA/△CA、LH和卵巢容積的前后差值均高于SP-CPP組患兒，PAH差值低于SP-CPP組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果說(shuō)明快速進(jìn)展型CPP患兒中雌二醇和血Gn的靶器官效應(yīng)較為顯著，這與CPP患兒快速進(jìn)展的病理生理機(jī)制相符合[15]。因而上述幾項(xiàng)指標(biāo)可以作為CPP患兒病情進(jìn)展的隨訪標(biāo)志物。

綜上所述，LH高和IGF-ⅠSDS高為RPCPP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)監(jiān)測(cè)CPP患兒的身高、△BA/△CA、LH、PAH和卵巢容積變化預(yù)測(cè)患兒病情進(jìn)展。并對(duì)RP-CPP患兒進(jìn)行積極的針對(duì)性治療，減輕其青春早發(fā)育的臨床癥狀，緩解其對(duì)患兒生長(zhǎng)和心理等方便帶來(lái)的不良影響，改善患兒成年身高。