急性冠脈綜合征PCI術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛對血漿和肽素水平的影響及臨床意義

彭瑞君，楊希立

[廣東省佛山市第一人民醫(yī)院（中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院）心血管內(nèi)科，廣東 佛山 528000]

經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention, PCI）是治療急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）的重要方案[1]，但術(shù)后患者仍需接受持續(xù)的抗血栓治療，以降低不良心血管事件再發(fā)生風(fēng)險[2]。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑是臨床常用的PCI術(shù)后預(yù)防血栓用藥方案[3]，氯吡格雷及替格瑞洛均是常見的P2Y12受體拮抗劑，應(yīng)用均較廣泛。其中氯吡格雷受CYP2C19基因型影響[4]，而替格瑞洛基本不受此因素影響[5]，因此替格瑞洛的適用價值更廣泛，對ACS患者PCI后血小板聚集有更好的控制作用[6-7]。血漿和肽素對預(yù)測ACS患者PCI預(yù)后有較好的價值[8]，但目前針對性分析替格瑞洛對ACS患者接受PCI治療后血漿和肽素水平影響的研究較少，難以全面反映替格瑞洛的應(yīng)用價值?；诖?，本研究擬重點研究替格瑞洛對血漿和肽素的影響，并初步分析其影響機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年6月廣東省佛山市第一人民醫(yī)院接受PCI治療的ACS患者186例，按入院先后順序隨機均分為觀察組和對照組，每組93例，開展前瞻性隨機對照研究。兩組治療前一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（n =93）

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參考美國心臟病學(xué)會及美國心臟協(xié)會相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]，確診為不穩(wěn)定型心絞痛或急性非ST段抬高型心肌梗死或急性ST段抬高型心肌梗死；②首次就診，1個月內(nèi)無阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板藥物應(yīng)用史；③冠狀動脈造影提示至少1處血管狹窄，符合PCI指征；④隨訪依從性高；⑤患者對本研究知情且簽署同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①1個月內(nèi)應(yīng)用可能影響CYP酶的藥物，如利福平、卡馬西平等；②冠狀動脈多支嚴重病變，需接受冠狀動脈旁路移植術(shù)者；③2個月內(nèi)重大外科手術(shù)史者；④腫瘤、自身免疫性疾病、高出血風(fēng)險、肝腎功能嚴重不全、呼吸衰竭、心力衰竭、血液系統(tǒng)疾病、相關(guān)藥物過敏、急性腦出血、急性腦梗死病史患者。

1.2 治療方案

所有患者入院后均首先應(yīng)用低分子肝素70 u/kg，瑞舒伐他汀鈣片10 mg（1次/d），單硝酸異山梨酯20 mg/次，2次/d。術(shù)中和術(shù)后根據(jù)患者冠狀動脈血流及血栓情況應(yīng)用替羅非班注射液，首先10μg/（kg·min）靜脈推注，隨后以0.15μg/（kg·min）靜脈泵入，持續(xù)24～36 h，并根據(jù)患者基礎(chǔ)病情控制血壓、血糖。對照組術(shù)前口服負荷劑量拜阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，并以拜阿司匹林100 mg（1次/d）和氯吡格雷75 mg（1次/d）維持；觀察組術(shù)前口服負荷劑量拜阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg，并以拜阿司匹林100 mg（1次/d）和替格瑞洛90 mg（2次/d）維持。兩組均持續(xù)用藥6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①不良心血管事件和不良反應(yīng)。通過門診復(fù)查、電話隨訪等方式統(tǒng)計患者術(shù)后6個月內(nèi)相關(guān)指標(biāo)。不良心血管事件主要包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、心絞痛及心力衰竭；不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、出血、皮疹、呼吸困難及肝腎功能異常等。②心功能指標(biāo)。分別于PCI治療前、治療3和6個月時觀察氨基末端腦鈉肽前體（N-temrina probrain, NT-proBNP）水平。③血小板聚集功能。分別于PCI治療前、治療3和6個月時檢測患者血小板計數(shù)和血小板最大聚集率。④血漿晶體滲透壓。分別于PCI治療前、治療6個月時檢測患者空腹血糖、血鈉、血鉀、血尿素氮水平，計算血漿晶體滲透壓[=2×（血鈉+血鉀）+血糖+血尿素氮][10]。⑤血漿和肽素水平。分別于PCI治療前、治療6個月時檢測患者血漿和肽素水平，計算血漿和肽素變化率=[（治療前水平-治療后水平）/治療前水平×100%]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多時間點的比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，比較采用χ2檢驗及Fisher確切概率法，血漿晶體滲透壓與血漿和肽素水平的相關(guān)性采用Pearson分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PCI術(shù)后用藥情況

除兩組采用不同的抗血小板治療外，其余藥物應(yīng)用情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 兩組NT-proBNP及血小板聚集功能變化情況

兩組治療前、治療后3和6個月的NT-proBNP、血小板計數(shù)及血小板最大聚集率比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的NT-proBNP、血小板最大聚集率有差異（F=174.510和5.930，P=0.000和0.016），血小板計數(shù)變化無差異（F=0.611，P=0.543）；②觀察組與對照組的NT-proBNP、血小板最大聚集率有差異（F=97.137和70.127，均P=0.000），兩組血小板計數(shù)無差異（F=3.558，P=0.061）；③觀察組與對照組NT-proBNP及血小板最大聚集率變化趨勢有差異（F=115.528和905.521，均P=0.000），兩組血小板計數(shù)變化趨勢無差異（F=1.811，P=0.165）。見表3。

表2 兩組PCI術(shù)后用藥情況比較 [n =93，例（%）]

2.3 兩組心血管不良事件發(fā)生情況

觀察組心血管不良事件總發(fā)生率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。見表4。

2.4 兩組血漿晶體滲透壓變化情況比較

治療前，兩組血糖、血鈉、血鉀、血尿素氮及血漿晶體滲透壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)的意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血糖、血漿晶體滲透壓與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組均低于對照組。見表5。

2.5 兩組血漿和肽素水平變化情況

治療前，兩組血漿和肽素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血漿和肽素水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。兩組治療前后血漿和肽素的比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表3 觀察組與對照組BNP及血小板聚集功能變化情況比較（n =93，±s）

表3 觀察組與對照組BNP及血小板聚集功能變化情況比較（n =93，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05

NT-proBNP/（ng/L） 血小板計數(shù)/（×109個/L） 血小板最大聚集率/%治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月觀察組 350.82±37.62 161.38±35.82? 158.67±26.58? 153.85±42.37 156.82±35.38 155.88±31.82 74.92±5.15 63.53±3.85? 44.30±3.17?對照組 341.78±35.88 194.82±36.18? 190.85±35.15? 148.58±35.88 152.11±32.68 151.37±31.74 75.22±4.85 65.58±2.11? 51.88±5.04?t值 1.677 6.334 7.042 0.915 0.943 0.968 0.409 4.503 12.277 P值 0.095 0.000 0.000 0.361 0.347 0.335 0.683 0.000 0.000組別

表4 兩組心血管不良事件發(fā)生情況比較 [n =93，例（%）]

表5 兩組血漿晶體滲透壓變化情況比較（n =93，mmol/L，±s）

表5 兩組血漿晶體滲透壓變化情況比較（n =93，mmol/L，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05

血糖 血鈉 血鉀 血尿素氮 血漿晶體滲透壓治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 6.83±1.13 6.01±1.02? 139.33±8.08 140.42±8.37 3.78±0.78 3.74±0.53 4.03±0.51 4.28±1.13? 296.93±7.58 298.61±8.63對照組 6.90±1.17 6.53±1.33? 138.68±9.32 141.38±8.58 3.83±.071 3.85±0.48 3.95±0.48 4.20±0.93? 295.87±7.52 301.19±8.13?t值 0.415 2.992 0.508 0.772 0.457 1.484 1.102 0.527 0.957 2.099 P值 0.679 0.003 0.612 0.441 0.648 0.140 0.272 0.599 0.340 0.037組別

2.6 患者血漿和肽素與血漿晶體滲透壓相關(guān)性分析

以所有患者為分析總體，治療前及治療后，患者血漿和肽素均與血漿晶體滲透壓呈正相關(guān)（P＜0.05）。見附圖。

表6 兩組血漿和肽素水平變化情況比較（n =93，pmol/L，±s）

表6 兩組血漿和肽素水平變化情況比較（n =93，pmol/L，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組 8.38±1.27 4.25±0.85 24.309 0.000對照組 8.58±1.13 6.28±1.13 15.351 0.000 t值 1.135 13.845 P值 0.258 0.000

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 7。

附圖 患者血漿和肽素與血漿晶體滲透壓相關(guān)性分析

2.8 發(fā)生不良心血管事件者與未發(fā)生不良心血管事件者血漿和肽素比較

以所有患者為分析總體，發(fā)生不良心血管事件者的血漿和肽素變化率（28.31±5.13）%，未發(fā)生不良心血管事件者的血漿和肽素變化率（40.33±8.15）%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.732，P=0.000），發(fā)生不良心血管事件者低于未發(fā)生不良心血管事件者。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n =93，例（%）]

3 討論

對ACS患者在PCI術(shù)后，仍需接受持續(xù)的抗血小板治療，阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體阻滯劑是可靠的抗血小板方案，機制在于[11]：二磷酸腺苷與血小板膜上的P2Y12受體結(jié)合后，細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶升高，抑制環(huán)磷酸腺苷的合成，進而抑制血管擴張劑激磷蛋白水平，從而促血小板活化，而P2Y12受體拮抗劑能夠逆轉(zhuǎn)上述變化。氯吡格雷和替格瑞洛均是應(yīng)用廣泛的P2Y12受體拮抗劑，越來越多的研究證實后者抗血小板作用更強，因此其對患者預(yù)后的改善作用更可靠，如樓善杰等[12]納入281例患者，經(jīng)隨機對照研究，證實替格瑞洛能夠更好地降低ACS患者再發(fā)心肌梗死或心絞痛等事件發(fā)生率，另有研究[13]證實替格瑞洛對氯吡格雷抵抗者血小板聚集率也有可靠的抑制作用。本研究證實，觀察組治療后血小板最大抑制率低于對照組，與之一致，觀察組NT-proBNP水平低于對照組，也提示替格瑞洛能夠更有效的抑制血小板聚集，從而改善患者預(yù)后。

已證實血漿和肽素對反映ACS患者病情、預(yù)測其預(yù)后有一定價值，如劉萍等[14]證實血漿和肽素與腦鈉肽水平呈明顯正相關(guān)，能夠反映冠心病患者心肌受損程度；李蓉[15]指出血漿和肽素水平是非ST段抬高型心肌梗死患者住院期間不良心血管事件的獨立影響因素。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血漿和肽素水平低于對照組，提示替格瑞洛對血漿和肽素的抑制作用更明顯，這可能是其臨床療效更可靠的機制之一。發(fā)生不良心血管事件者，其和肽素變化率低于未發(fā)生不良心血管事件者，也說明抑制和肽素水平可能有助于提升患者預(yù)后。替格瑞洛相較氯吡格雷的優(yōu)勢在于其代謝產(chǎn)物也具有一定的P2Y12受體抑制作用，因此能夠增強替格瑞洛本身抗血小板聚集作用[16]。

血漿和肽素主要由下丘腦室上核和室旁核的神經(jīng)元細胞合成，存儲于腦垂體后葉，當(dāng)遇到合適的刺激，如血漿晶體滲透壓升高、血容量減少、血壓降低等時，其從腦垂體后葉釋放入血[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血漿晶體滲透壓低于對照組，主要是因為觀察組治療后血糖水平低于對照組。王濤等[19]針對性分析ACS伴2型糖尿病患者，也發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組治療后空腹血糖明顯更低。這可能是因為血小板表面有一層脂蛋白膜，在血小板聚集早期，膽固醇參與中和紅細胞及血小板表面電荷，使血小板聚集性增強，而替格瑞洛更強的抗血小板功能有助于抑制血小板聚集，這可能經(jīng)反饋導(dǎo)致血脂水平下降[20]。而血脂與血糖代謝呈相互促進作用，故觀察組空腹血糖下降。本研究發(fā)現(xiàn)治療前后血漿和肽素均與血漿晶體滲透壓呈輕度正相關(guān)，提示替格瑞洛對血漿晶體滲透壓的抑制作用，可能是其對血漿和肽素的抑制機制之一。

綜上所述，PCI術(shù)后對ACS患者應(yīng)用替格瑞洛，能夠更好地抑制血漿和肽素水平，這可能是該藥物改善患者預(yù)后的機制之一。替格瑞洛對血漿和肽素的抑制作用，可能與其對血漿晶體滲透壓的抑制作用有關(guān)。