宮頸高級別上皮內(nèi)病變?nèi)A梯診斷及個體化治療的臨床病例分析

王 雪，潘 穎，王 娟，沈美娜，鄧 青

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，長春 130033）

1 資料與結(jié)果

回顧性分析了2012年1月1日－2017年12月30日期間就診于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院的婦產(chǎn)科患者2800例，通過三階梯檢查的方法聯(lián)合檢查出并確診HSIL47例，2800例患者中，先行宮頸癌篩查，其中TCT陽性，HPV陽性患者共20例，有18例行陰道鏡下取活檢，確診為HSIL，TCT陽性，HPV陰性的患者60例，有15例行陰道鏡下取活檢，確診為HSIL，TCT陰性，HPV陽性的患者80例，有14例陰道鏡下取活檢，確診為HSIL，如表1、表2所示。其余2680例患者均為TCT陰性，HPV陰性。

表1 不同TCT、HPV結(jié)果的陰道鏡情況 例

表2 不同TCT、HPV結(jié)果的組織病理學(xué)情況 例

2 針對47例HSIL手術(shù)治療的選擇

47例HSIL患者中，根據(jù)患者年齡、生育要求及對子宮保留的要求，采用個體化治療，具體如下：1）Leep宮頸錐切術(shù)11例，2）冷刀宮頸錐切術(shù)（CKC）17例，3）全子宮切除術(shù)15例，4）1例行根治性全子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。因術(shù)中行冷刀宮頸錐切術(shù)，快速病理回報為宮頸浸潤癌。5）3例先行Leep宮頸錐切術(shù)，再行全子宮切除術(shù)。其中1例宮頸錐切病理回報為高級別上皮內(nèi)病變（CINIII級）多點累及腺體，2例宮頸錐切病理回報為原位癌。28例保留子宮的患者中，隨訪3年，有生育的5例，未發(fā)生宮頸機能不全，順利自然分娩，其中2680例患者中，無宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌發(fā)生。

3 討論

3.1 TCT聯(lián)合HPV進(jìn)行宮頸癌篩查，是無創(chuàng)性的篩查宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)病變的重要方法 液基細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）是檢查在致病因素的作用下，宮頸細(xì)胞是否發(fā)生了異常變化。是目前國際上較先進(jìn)的一種宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查技術(shù)，與傳統(tǒng)的宮頸刮片巴氏涂片檢查相比明顯提高了標(biāo)本的滿意度及宮頸異常細(xì)胞檢出率，目前該方法已普遍應(yīng)用于臨床。TCT宮頸防癌篩查對宮頸癌細(xì)胞的檢出率能達(dá)到90%以上，同時還能發(fā)現(xiàn)癌前病變，微生物感染如霉菌、滴蟲、衣原體等。人乳頭瘤病毒（HPV）是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因之一，定期HPV-DNA檢測，尤其是檢測高危型HPV感染非常重要，是檢測有無可能導(dǎo)致宮頸病變和宮頸癌的高危病毒感染，可以預(yù)測發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險，HPV是小DNA病毒，主要侵犯鱗狀上皮的基底層細(xì)胞以及位于宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的化生細(xì)胞，直接的皮膚與皮膚接觸是最常見的傳播途徑。目前發(fā)現(xiàn)，HPV病毒有100多個型別，其中40個以上的型別與生殖道感染有關(guān)。根據(jù)其引起宮頸癌的可能性，2012年國際癌癥研究機構(gòu)（InternationalAgency for Research on Cancer，IARC）將其分為高危型、疑似高危型和低危型。前兩者與宮頸癌及高級別外陰、陰道、宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（squamousintraepithelial lesion，SIL）相關(guān)，后者與生殖器疣及低級別外陰、陰道、宮頸SIL相關(guān)。

TCT聯(lián)合HPV檢測才能提高檢出率，TCT以及HPV病毒檢測都是在宮頸管提取分泌物進(jìn)行的。世界范圍內(nèi)以細(xì)胞學(xué)篩查為主，反饋性HPV檢測是過去十多年宮頸癌篩查的主流。美國2012年宮頸癌篩查指南推薦30～65歲女性采用細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測方法[1-2]。

3.2 陰道鏡檢查標(biāo)準(zhǔn)及意義 陰道鏡的檢查目的是準(zhǔn)確檢查宮頸及下生殖道，確定鱗柱交界及移行帶，評估可疑的腫瘤樣病變，可疑病變區(qū)域定位活檢，必要時頸管診刮、綜合細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、及陰道鏡印象正確診治病人，可以進(jìn)行診斷及治療前后局部變化的動態(tài)觀察，宮頸低級別上皮內(nèi)病變、宮頸高級別上皮內(nèi)病變及宮頸癌手術(shù)前，需在陰道鏡下確定病變波及范圍及部位，指導(dǎo)手術(shù)，以較徹底切除陰道、對HPV的亞臨床感染優(yōu)于細(xì)胞學(xué)，具有重要臨床意義。

陰道鏡檢查結(jié)果判斷參照2011國際宮頸病理與陰道鏡聯(lián)盟命名法（IFCPC）陰道鏡診斷系統(tǒng)術(shù)語及解讀。1）正常陰道鏡所見：①復(fù)層非角化鱗狀上皮：淡粉色，不透明，有多層細(xì)胞，胞漿中富含糖原，核蛋白較少，醋酸試驗無明顯變化，Lugol碘呈赤褐色或黑色。②柱狀上皮：粉紅色，單層高柱狀上皮，表面不規(guī)則，呈葡萄狀，胞漿中無糖原，核蛋白豐富，醋酸試驗后變白，葡萄狀，數(shù)秒后消失，碘染色無變色或少許碘著色。③宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)（TZ）：又稱移行帶，位于原始鱗柱交界（OSCJ）與新鱗狀交界（NSCJ）之間，被覆化生上皮，構(gòu)成轉(zhuǎn)化區(qū)。不同成熟度的化生上皮，略深于原始鱗狀上皮，醋酸試驗微白色，碘試驗可根據(jù)化生上皮成熟度的不同，而顯示深淺不等的染色，有以下四個特征：包含有化生上皮環(huán)繞的柱狀上皮小島，腺體開口和腺囊腫。1型轉(zhuǎn)化區(qū)是指完整的SCJ（磷柱交界）和TZ（轉(zhuǎn)化區(qū)）全部位于宮頸外口外，完全可見，陰道鏡檢查滿意。2型轉(zhuǎn)化區(qū)是指SCJ和TZ部分伸入頸管，借助工具可見上界，陰道鏡檢查滿意。3型轉(zhuǎn)化區(qū)指SCJ和TZ部分或全部在頸管內(nèi)，上界不可見，陰道鏡檢查不滿意。2）LSIL：薄醋白上皮，不規(guī)則、地圖樣邊界、細(xì)鑲嵌和細(xì)點狀血管。3）HSIL：厚醋白上皮，醋白出現(xiàn)快，邊界銳利，粗鑲嵌和粗點狀血管，醋白區(qū)域脊樣隆起，袖口狀腺開口隱窩。4）可疑癌：非典型血管，其他征象：脆性血管，表面不規(guī)則，外生型病變，壞死、潰瘍，腫瘤。5）混雜所見：濕疣、治療后、囊腫、子宮內(nèi)膜異位、炎癥、息肉和狹窄等[3]。陰道鏡檢查可以避免活檢的盲目性，但也有局限性，無法觀察頸管內(nèi)病變?nèi)鐚m頸管內(nèi)癌，陰道鏡無法確定間質(zhì)有無浸潤，并受到炎癥、出血等影響，同時，陰道鏡檢查具有一定的主觀性。因此，三階梯診斷是尤為重要的。

3.3 宮頸活檢是確診宮頸癌以及宮頸上皮內(nèi)病變的金標(biāo)準(zhǔn) 宮頸活檢是指從宮頸部位取出一些組織樣本送進(jìn)實驗室，由病理分析專業(yè)人士檢查這些樣本有無異常變化、含不含癌前細(xì)胞或者癌細(xì)胞。大多數(shù)情況下，活檢需要陰道鏡檢測配合進(jìn)行，根據(jù)檢查已知可疑部位，醋酸白色變區(qū)，碘試驗陰性區(qū)，行活檢術(shù)，必要時，應(yīng)先刮取宮頸管內(nèi)膜后進(jìn)一步行宮頸活檢術(shù)?；顧z深度為2～3 mm為佳，最好能分瓶裝，懷疑癌變者，活檢必須包括部分癌周圍上皮，若陰道鏡檢查正常，細(xì)胞學(xué)異常或HPV陽性或臨床可疑，應(yīng)在四個象限的SCJ或接近SCJ的轉(zhuǎn)化區(qū)活檢，絕經(jīng)后女性轉(zhuǎn)化區(qū)不可見但細(xì)胞學(xué)異常者，宜在四個象限活檢并常規(guī)行ECC（頸管內(nèi)膜刮取術(shù)），檢查不滿意者，應(yīng)行ECC,必要時行診斷性錐切，切除組織行病理組織學(xué)診斷，均做免疫組化，其中P16、Ki67具有重要的意義，在不同級別的宮頸病變中差異性表達(dá)，HSIL包括CIN III以及CIN II中P16陽性表達(dá)的患者，LSIL包括CIN I和CIN II中P16陰性表達(dá)的患者，若Ki67全層浸潤，要高度警惕宮頸癌變的可能[4]。

3.4 個體化治療 宮頸癌篩查已經(jīng)逐漸被無數(shù)民眾知曉，婦科醫(yī)生也積極地進(jìn)行宮頸癌篩查，廣覆蓋的宮頸癌篩查可以檢出宮頸癌前病變和早期癌，經(jīng)過時間的積累就可以有效降低宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。宮頸癌發(fā)病逐漸年輕化，很多患者還處于生育年齡，對治療提出了更高的要求，包括保留內(nèi)分泌、生育和性功能等。

對于癌前病變的處理已經(jīng)有比較明確的管理指南，對病理活檢為CIN的處理，應(yīng)按病變不同級別、年齡、婚育情況、活檢前的細(xì)胞學(xué)結(jié)果、宮頸的陰道鏡檢查滿意度、病灶范圍大小和位置予以不同的個體化處理。對于要求保留子宮的患者，術(shù)前一定要陰道鏡檢，明確宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)（I、II、III）分型并結(jié)合術(shù)中宮頸碘染色以決定Leep及CKC切除范圍，行Leep手術(shù)前有生育要求者，應(yīng)行陰道超聲學(xué)檢測宮頸管長度。對于CIN2、3的患者，需要治療處理，但具體用什么手段治療的確需要個體化對待，尤其是對未育和需要保留生育準(zhǔn)備二胎的患者，手術(shù)方式和技巧尤為重要。CIN3的處理，并非都要宮頸冷刀錐切或子宮切除，手術(shù)方法的選擇應(yīng)該以病灶的位置、大小和生育要求來決定。如果遇到CIN3就冷刀錐切，甚至手術(shù)后病理結(jié)果報告CIN3累及腺體就行子宮切除，這樣無疑存在過度處理，對于有生育要求或未育者是不利的，其遠(yuǎn)期妊娠結(jié)局將受到影響。LEEP與冷刀錐切各有利弊。冷刀錐切可以切除比較寬的宮頸表面組織，但手術(shù)縫合后宮頸變形比較明顯，容易對妊娠期影響造成早產(chǎn)或流產(chǎn)，且切除深度因手術(shù)者而定，可能切除深度不能過長。LEEP對宮頸構(gòu)型影響較小，手術(shù)后可以保留子宮頸結(jié)構(gòu)，且可以通過分層切除達(dá)到切除較深部位的病灶，對遠(yuǎn)期妊娠影響相對減少，是年輕未育或要求保留生育者的首選[5-6]。

3.5 治療后的跟蹤隨訪 TCT、HPV聯(lián)合篩查具有重要意義，其篩查方法及間隔時間如下：1）聯(lián)合篩查結(jié)果均陰性：則每5年聯(lián)合篩查1次。2）HPV陽性且細(xì)胞學(xué)為非典型鱗狀細(xì)胞（ASC-US）：直接行陰道鏡檢查。3）HPV陽性且細(xì)胞學(xué)陰性：則12個月時重新聯(lián)合篩查，或者進(jìn)行HPV16和18的分型檢測，若HPV16或18陽性，應(yīng)行陰道鏡檢查，若HPV16和18陰性，則12個月時聯(lián)合篩查。4）HPV陰性、細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US：每3年進(jìn)行1次聯(lián)合篩查。另外細(xì)胞學(xué)為宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）以及鱗狀上皮細(xì)胞癌女性，無論HPV結(jié)果如何，均直接行陰道鏡檢查。

宮頸HSIL經(jīng)合理規(guī)范的治療后，復(fù)發(fā)、持續(xù)和進(jìn)展為浸潤癌的發(fā)生率仍比正常人高，治療后的跟蹤隨訪尤為重要，利用HPV DNA檢測可以協(xié)助判斷病灶是否切除干凈，預(yù)測病變進(jìn)展或術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，有效指導(dǎo)患者的術(shù)后追蹤。隨訪時間通常為術(shù)后1、3、6、12個月，隨訪內(nèi)容包括TCT、HPV檢測，根據(jù)HPV持續(xù)感染后續(xù)治療。HPV持續(xù)陽性表示病變殘留或復(fù)發(fā)的機會增加，應(yīng)嚴(yán)密隨訪、及早干預(yù)；而HPV陰性者可適當(dāng)延長隨訪間隔。建議應(yīng)用HPV分型檢測判斷HPV陽性是持續(xù)感染還是再次感染[7]。

4 結(jié)論

三階梯診斷，首先通過TCT、HPV進(jìn)行宮頸癌篩查，必要時需結(jié)合TCT、HPV結(jié)果以及婦科內(nèi)診結(jié)果，進(jìn)一步行陰道鏡檢查，確定鱗柱交界及宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)，評估可疑的腫瘤樣病變，陰道鏡檢查彌補了TCT、HPV的不足，可以直觀的觀察病變，且在陰道鏡檢查時，根據(jù)病情需要可以同時行碘染色及宮頸活檢術(shù)，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，通過三階梯診斷，能夠及早發(fā)現(xiàn)宮頸高級別上皮內(nèi)病變及宮頸癌，及早根據(jù)患者年齡、生育要求及對子宮保留的要求進(jìn)行個體化治療，對于提高患者生存率、提高患者生存質(zhì)量，具有重要的臨床意義。