蛛網(wǎng)膜下腔出血顱內(nèi)血管痙攣及炎癥的相關(guān)標記物探討

曲良卓

開封市中心醫(yī)院檢驗科，河南 開封 475000

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血是神經(jīng)外科的常見急癥之一，腦血管痙攣及顱內(nèi)感染可顯著增加發(fā)病率及病死率[1-3]。研究顯示，紅細胞進入蛛網(wǎng)膜下腔及其后產(chǎn)生的裂解能夠激活機體的免疫反應(yīng)，增加CSF內(nèi)的促炎癥細胞因子水平，其可使患者臨床預(yù)后惡化[4-5]。因此，本研究探討IL-6及其他生物因子對腦室炎的診斷價值，并與單純SAH患者的分子水平進行對比研究。

1 資料與方法

1．1 研究對象

選取2014-01—2016-12治療的80例SAH患者為研究對象，依據(jù)Fisher分級及世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟(WFNS)分級系統(tǒng)對SAH的嚴重程度進行評估[6-7]；通過CT、MRI及數(shù)字減影全腦血管造影(DSA)等檢查手段確認出血點并進行相應(yīng)血管夾閉等干預(yù)治療。

1．2 血清及CSF生物標記物

腦室外引流的適應(yīng)證為腦室內(nèi)出血及腦積水和(或)不可評估的神經(jīng)功能狀態(tài)，放置引流管前靜脈給予頭孢呋辛抗生素預(yù)防。通過三通旋塞在嚴格無菌操作下抽取CSF樣本，按照SAH常規(guī)診療，每日監(jiān)測CSF內(nèi)的IL-6、C反應(yīng)蛋白及白細胞計數(shù)，每周2次監(jiān)測血清降鈣素原水平，或伴細菌感染或敗血癥則增加檢測的頻率。

1．3 腦血管痙攣及腦室炎的定義

腦室炎定義為CSF培養(yǎng)顯示存在陽性微生物，臨床存在感染的征象；葡萄糖水平<40 mg/dL或<50%血清葡萄糖水平；CSF蛋白水平升高(>50 mg/dL)；CSF細胞數(shù)異常增多(100個/mm3)；CSF革蘭染色陽性。腦血管痙攣符合以下3個標準中的至少1項：(1)新出現(xiàn)的神經(jīng)損害；(2)經(jīng)顱多普勒超聲檢查示大腦中動脈或前動脈血流速度>120 cm/s，Lindegaard指數(shù)陽性，大腦中動脈與頸內(nèi)動脈血流比值>3；(3)影像學(xué)檢查存在腦血管痙攣。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件，受試者工作特征曲線及曲線下面積用于評價每個生物標記物的診斷潛能；Youden J統(tǒng)計用于獲得最大靈敏度與特異性的截止值；主要結(jié)果參數(shù)為陽性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、敏感度及特異性；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 患者基本信息

本組患者年齡(56.5±13.8)歲，男女比例為23∶17；79例患者出血原因為動脈瘤，其中10例存在動靜脈的畸形；33例出現(xiàn)腦血管痙攣[出血后(5.8±4.4)d]；WFNS分級≥IV與腦血管痙攣的發(fā)生顯著相關(guān)(P<0.01)；21例出現(xiàn)腦室炎[出血后(7.6±3.0)d]；26例內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腦室炎與腦血管痙攣，為單純SAH患者。

2．2 腦室炎與腦血管痙攣的生物標記物

首次診斷時腦室炎與腦血管痙攣前患者的CSF內(nèi)IL-6含量分別(7 621±4 438)pg/mL、(4 117±4 652) pg/mL(P=0.66)，顯著高于單純SAH患者的(244.9±240.5)pg/mL(P<0.01)；腦室炎的AUC為0.847，截止值為3 200 pg/mL(敏感度86.4%，特異性83.6%，+LR 4.7，-LR 0.20)。

腦室內(nèi)的IL-6對鑒別腦室炎與單純SAH具有非常優(yōu)秀的診斷潛能(AUC 1.00，截止值712 pg/mL，敏感度100%，特異性100%，+LR ∞，-LR 0)；腦血管痙攣患者CSF中IL-6水平顯著高于單純SAH出血患者(AUC 0.868，截止值540 pg/mL，敏感度88.0%，特異性92.1%，+LR 11.2，-LR 0.17)；區(qū)分腦室炎與腦血管痙攣的診斷潛能為中度(AUC 0.766，截止值3 200 pg/mL，敏感度85.2%，特異性68.4%，+LR 2.7，-LR 0.16)(圖1)；血清IL-6分子表達對鑒別腦室炎與血管痙攣(P=0.66)或與單純SAH無顯著差異(P=0.98)；CSF與血清IL-6含量比值在引流相關(guān)感染病例內(nèi)顯著高于單純SAH者(P=0.003)，而與腦室炎患者無顯著性差異(P=0.12，表1)。

腦室炎患者CSF內(nèi)多形核細胞百分比與單純出血患者相比亦顯著升高(P=0.04)，顯著高于腦血管痙攣患者(P=0.03)；血清C反應(yīng)蛋白無顯著性差異，其他參數(shù)與病情進展未見顯著性關(guān)聯(lián)(表1)。

3 討論

嚴重SAH患者通常處于插管及昏迷狀態(tài)，臨床表現(xiàn)及神經(jīng)損害評估對預(yù)測具體的病理進展程度的作用十分有限[8-14]。由于腦室外引流相關(guān)的感染概率可增加約27%，抗生素的預(yù)防使用往往使革蘭染色與細菌培養(yǎng)的陽性率降低[15-20]。文獻報道SAH伴腦血管痙攣發(fā)生概率可達47%左右，然而可能受不同診斷標準影響，不同研究間的可比性有限[5-6，21-30]。本研究中腦血管痙攣的發(fā)生率為42.9%，且其與Fisher分級、患者臨床預(yù)后較差相關(guān)。

表1 血清與CSF標記物對腦室炎的診斷潛能評價

圖1 CSF IL-6鑒別，腦室炎與單純SAH、腦血管痙攣與單純SAH、腦室炎與腦血管痙攣的臨床診斷潛能比較Figure 1 Comparison of clinical diagnosis potential of CSF IL-6，ventricular inflamma-tion and simple SAH，cerebral vasospasm and simple SAH，ventriculitis and cerebral vasospasm

本研究主要目的在于評價血清和CSF內(nèi)可溶性炎癥生物標記物與腦室炎、腦血管痙攣早期診斷的相關(guān)性，其中重點評價了IL-6分子的表達，原因為目前大量的文獻均報道其與顱內(nèi)出血、腦外傷、腦膜炎等多種病變相關(guān)[31-40]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6的表達水平在SAH患者中顯著升高，根據(jù)其相關(guān)的截止值還可有效對患者的腦血管痙攣與腦室炎進行區(qū)分，這與文獻中的觀點一致[41-43]。除此還發(fā)現(xiàn)，CSF與血清IL-6水平的比值與單獨的CSF內(nèi)IL-6水平相比并不能提高診斷的準確性，血清IL-6與CRP分子水平無法進一步評價患者病情的進展，分析原因可能為腦室炎為局部區(qū)域的炎癥反應(yīng)，對機體整個系統(tǒng)的影響性較小[44-49]。

除IL-6分子外，CSF內(nèi)的多形核細胞百分比在腦室炎患者內(nèi)顯著升高，診斷的可靠性為中等，主要由于腦出血后紅細胞在CSF內(nèi)降解[50-51]。研究報道[52-57]，多形細胞百分比對評價神經(jīng)外科手術(shù)后腦膜炎的敏感性為94%，特異性為28%；研究顯示，多形細胞百分比能夠有效鑒別細菌性與壞死性腦膜炎[58-60]。因此，此參數(shù)可較好地輔助臨床相關(guān)診斷，其中包括腦室外引流相關(guān)的腦室炎。

本研究初步證實，SAH患者發(fā)生腦血管痙攣或腦室炎時CSF內(nèi)IL-6水平明顯升高，可通過截止值確定具體的并發(fā)癥類型，以輔助指導(dǎo)及早給予臨床干預(yù)。