有氧運動及膳食干預對肥胖大鼠減脂效果及Irisin調控的研究

劉子銘，于 亮，李 琳，付 悅

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有氧運動及膳食干預對肥胖大鼠減脂效果及Irisin調控的研究

劉子銘1，于 亮2，李 琳3，付 悅4

北京體育大學, 北京 100084

Irisin；肥胖；運動；白色脂肪組織；棕色化

2012年，Bostrom提出運動誘導Irisin后認為Irisin具有減脂作用[4]，之后人們對Irisin的關注和研究逐漸增加。Irisin是過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha, PGC1-α)依賴性肌肉因子，目前可以確定的是PGC1-α能夠上調骨骼肌中FNDC5的表達，促使FNDC5水解生成Irisin并釋放入血，通過血液循環(huán)作用到組織、器官[4]。Irisin的主要生理功能是促進白色脂肪組織褐變，增加機體能量消耗[12]，因此，這種因子有望成為治療肥胖及糖尿病等慢性代謝性疾病的新靶點，但目前關于Irisin誘導白色脂肪組織褐變的調控機制尚無法確定。

因此，本研究建立8周高脂模型，通過觀察4周有氧運動及膳食干預對肥胖大鼠骨骼肌FNDC5蛋白和白色脂肪棕色化相關蛋白表達的影響及減肥效果，檢測PGC1-α、AMPK信號通路與FNDC5/Irisin以及脂肪中p38 MAPK信號通路與UCP1的表達情況，初步揭示FNDC5在體內(nèi)以及運動減肥過程中的調控機制，為治療肥胖等代謝性疾病可行性提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與分組

由北京維通利華實驗動物技術有限公司購入5周齡SPF級雄性SD大鼠（130±15 g），共65只。大鼠經(jīng)過3天預適應后開始實驗，將65只大鼠隨機分為對照組（N=5）和高脂模型組（N=60）。高脂模型組參考相關造模方法，用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠。造模成功后，在高脂模型組中篩選40只大鼠并隨機分為高脂膳食對照組（High-fat diet control, H）、高脂膳食+運動組（High-fat diet Exercise, HE）、普通膳食對照組（Normal diet Control, C）、普通膳食+運動組（Normal diet Exercise, E），每組10只。

1.2 方法

1.2.1 肥胖大鼠模型的建立

1.2.2 標本采集

在最后一次跑臺運動結束后，各組大鼠均禁食12 h，于次日早晨麻醉后通過雙能X線吸收測量法檢測身體成分后，腹腔主動脈取血處死，麻醉劑為10%水合氯醛。血液經(jīng)過高速離心后保留血清；取雙側比目魚肌，并稱量濕重；于肌腹正中處取下小塊肌肉組織，使用包埋劑包埋后放入異戊烷與液氮中調整溫度并凝結固定，做冰凍切片使用；取雙側附睪處白色脂肪，稱量左右附睪濕重。上述所有樣品及余下比目魚肌均保存于－80℃冰箱，比目魚肌及附睪處白色脂肪用于檢測相關蛋白的表達。

1.2.3 雙能X線吸收測量法（DEXA）

打開儀器（Lunar IDXA）進行校準，打開enCORE（2011）軟件，麻醉大鼠后，將大鼠平置于掃描床上，在enCORE軟件中點擊小動物模式，錄入大鼠身長、體重，隨后儀器開始掃描，將得到數(shù)據(jù)保存并予以分析。

1.2.4 Western Blot

取各組比目魚肌/附睪白色脂肪100 mg，剪碎后加入RIPA裂解液，勻漿后4℃冰上孵育30 min，在12 000 rmp條件下離心8 min后取上清并記錄體積，測定蛋白濃度并將濃度調至統(tǒng)一。100℃加熱10 min，冷卻后－40℃冷凍備用。

Western Blot檢測比目魚肌中PGC1-α、AMPKα、p-AMPKα、FNDC5蛋白及白色脂肪中UCP1、p38 MAPK的表達。PGC1-α、AMPKα、pAMPKα采用10%分離膠濃度，UCP1、p38 MAPK、FNDC5采用12%分離膠濃度，進行SDS-PAGE電泳，300 mA下轉膜1.5 h，5% BSA對PVDF膜封閉2 h，使用5% BSA 配制一抗，PGC1-α（濃度1︰1 000）、AMPKα（濃度1︰2 000）、p-AMPKα（濃度 1︰500）、FNDC5（濃度1︰1 000）、UCP1（濃度1︰2 000）、p38 MAPK（濃度1︰2 000）、GAPDH（濃度 1︰2 000），4 ℃孵育過夜。第二日使用TBST清洗PVDF膜后，加入相應二抗進行1 h的孵育，孵育結束后再次清洗PVDF膜，隨后顯影曝光。

1.2.5 免疫熒光檢測laminin

冰凍切片機預冷后將溫度調至－20 ℃，之后組織固定在冰凍切片機的底座上，調節(jié)切片厚度及角度，固定玻璃蓋板，安裝刀片。粗調到距離合適后用8μm細調，將切下來的組織固定好保存于－80 ℃冰箱中。

取出樣品后，先用PBS搖床清洗，再用含有0.3% Triton的PBS破膜30 min。用免疫組化畫圈筆在樣本周圍畫圈，圈住樣本后滴加5%羊血清室溫封閉30 min。一抗laminin濃度1：500，滴加后濕盒內(nèi)4 ℃過夜，次日避光操作加入熒光二抗（濃度1:500），封片后進行拍攝，之后統(tǒng)計橫截面積大小。

1.2.6 血清Irisin檢測

在酶標包被板上分別加入標準品和待測樣品并留出空白孔，待測樣品每組均5個復孔，封板后37 ℃孵育30 min。洗滌液清洗酶標包被板，拍干后在各孔中加入酶標試劑，封板孵育30 min，洗滌液清洗酶標包被板，拍干后在各孔中加入顯色劑，搖晃混勻后37 ℃避光顯色15 min。加入終止液后用酶標儀測定，調零后測量各孔的吸光度。

1.3 主要試劑及儀器

FNDC5抗體，ab174833，Abcam公司；PGC1α抗體，ab54481，Abcam公司；AMPKα抗體，ab80039，Abcam公司；p-AMPKα抗體，ab133448，Abcam 公司；p38 MAPK抗體，8690s，Cell Signaling公司；UCP1抗體，ab10983，Abcam公司；Irisin ELISA試劑盒，AD0002RA，Andy gene；laminin 抗體，ab11575，Abcam 公司；磷酸酶抑制劑，Roche公司；蛋白酶抑制劑，Roche公司；BCA蛋白測定試劑盒，Thermo公司。

Western Blotting電泳儀、電轉儀，Bio-Rad公司；xMark酶標儀，Bio-Rad公司。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結果

2.1 各組大鼠體重、體脂的變化

4周實驗后，高脂膳食對照組體重高于實驗前，高脂膳食+運動組、普通膳食對照組和普通膳食+運動組體重均明顯低于實驗前。高脂膳食+運動組與實驗前對比有顯著性差異（<0.05），與高脂膳食對照組對比非常具有顯著性差異（<0.01）；普通膳食對照組與實驗前對比有顯著性差異（<0.05），與高脂膳食對照組差異有顯著性差異（<0.05）；普通膳食+運動組體重下降最明顯，與實驗前對比差異非常具有顯著性（<0.01），與高脂膳食對照組相比差異非常具有顯著性（<0.01，表1）。

表1 各組大鼠體重

注：*<0.05,**<0.01，與H組相比；#<0.05,##<0.01，與實驗前相比，下同。初始值為肥胖建模成功后大鼠平均體重。

實驗開始前對大鼠進行麻醉，DEXA掃描測量大鼠體脂含量作為初始對照即干預前，實驗結束后再次測量各組大鼠體脂含量（圖1），發(fā)現(xiàn)高脂膳食對照組體脂含量升高，高脂膳食+運動組對比實驗前有顯著性差異（<0.05）；普通膳食對照組體脂含量對比高脂膳食對照組有顯著性差異（<0.05），對比實驗前有顯著性差異（<0.05）；高脂膳食+運動組體脂含量顯著下降，對比高脂膳食對照組有非常顯著性差異（<0.01），對比實驗前具有顯著性差異（<0.01，表2）。

2.2 各組大鼠比目魚肌濕重及肌纖維橫截面積的變化

4周干預后，各組比目魚肌濕重相比差異沒有顯著性差異（>0.05），干預手段對肌肉濕重影響不大（表3）。

表2 各組大鼠體脂含量

注：初始值為肥胖建模成功后每組大鼠平均體脂含量。

對各組大鼠進行冰凍切片，免疫熒光檢測laminin，發(fā)現(xiàn)4周干預后，高脂膳食對照組肌纖維橫截面積較大，與其他3組有顯著性差異（<0.01，圖2）。

圖1 DEXA檢測大鼠體脂含量

Figure 1. DEXA Detects Body Fat in Rats

注：DEXA檢測，A為H組；B為HE組；C為C組；D為E組。

表3 各組大鼠左右腿比目魚肌濕重

圖2 大鼠比目魚肌纖維橫截面積

Figure 2. Soleus Muscle Fiber Cross-sectional Area of Rats

注：**<0.01，與H組相比。

2.3 各組大鼠白色脂肪稱重

4周干預后，高脂膳食+運動組較高脂膳食對照組腎周處脂肪和附睪處脂肪分別下降了53.1%和47.5%，肩胛處棕色脂肪相比下降了44%（<0.01）；普通膳食對照組較高脂膳食對照組腎周處脂肪和附睪處脂肪分別下降了50.2%和34.9%，肩胛處棕色脂肪相比下降了30.5%（<0.01）；普通膳食+運動組較高脂膳食對照組腎周處脂肪和附睪處脂肪分別下降了69.8%和47.4%，肩胛處棕色脂肪相比下降了42.3%（<0.01，表4）。

2.4 各組大鼠血清Irisin水平

ELISA檢測結果表明，4周干預后，高脂膳食+運動組血清Irisin水平較高脂膳食對照組升高，但沒有顯著性差異（>0.05）；普通膳食對照組對比高脂膳食對照組較為升高（<0.05）；普通膳食+運動組比高脂膳食對照組血清Irisin水平非常顯著增加（<0.01，圖3）。

圖3 各組大鼠血清Irisin水平

Figure 3. Serum Irisin Levels of Rats in Each Group

注：*<0.05，**<0.01，與H組相比。

表4 各組大鼠白色脂肪與棕色脂肪重量

注：**<0.01，腎周脂肪與H組相比；##<0.01，附睪脂肪與H組相比；&&<0.01，肩胛脂肪與H組相比。

2.5 各組大鼠比目魚肌中蛋白表達的變化

2.5.1 比目魚肌PGC1-α蛋白表達變化

4周干預后，高脂膳食+運動組及普通膳食+運動組大鼠比目魚肌內(nèi)PGC1-α的表達均明顯高于高脂膳食對照組（<0.01）；普通膳食+運動組大鼠比目魚肌內(nèi)PGC1-α的表達較高脂膳食對照組大鼠增加（<0.05）。這表明運動誘導比目魚肌中PGC1-α表達水平增加（圖4）。

2.5.2 比目魚肌AMPKα、pAMPKα蛋白表達變化

AMPK是生物能量代謝的關鍵因子，也是調控Irisin的上游信號。4周干預后，高脂膳食+運動組及普通膳食+運動組大鼠比目魚肌內(nèi)AMPKα、p-AMPKα的表達均明顯高于高脂膳食對照組（<0.01），普通膳食對照組較高脂膳食對照組大鼠比目魚肌內(nèi)AMPKα、p-AMPKα的表達增加（<0.05）。表明運動增加能量消耗，而普通膳食較高脂膳食能量減少，在這個過程中激活了能量開關AMPK（圖4）。

2.5.3 比目魚肌FNDC5蛋白表達變化

經(jīng)過4周干預后，普通膳食+運動組大鼠比目魚肌內(nèi)FNDC5蛋白水平非常顯著地高于高脂膳食對照組（<0.01），高脂膳食+運動組和普通膳食對照組大鼠比目魚肌內(nèi)FNDC5蛋白水平高于高脂膳食對照組（<0.05，圖4）。

圖4 大鼠比目魚肌內(nèi)FNDC5相關蛋白表達

Figure 4. The Related Protein Expression Result of FNDC5 in Soleus Muscle of Rats

2.6 各組大鼠白色脂肪中蛋白表達變化

2.6.1 白色脂肪中p38 MAPK蛋白表達變化

4周干預后，高脂膳食+運動組及普通膳食+運動組大鼠白色脂肪中p38 MAPK蛋白表達水平顯著高于高脂膳食對照組（<0.01），普通膳食對照組大鼠白色脂肪中p38 MAPK蛋白水平較高脂膳食組表達增加，有統(tǒng)計學意義（<0.05，圖5）。

2.6.2 白色脂肪UCP1蛋白表達變化

UCP1是FNDC5/Irisin所調控的下游信號。經(jīng)過4周干預后，高脂膳食+運動組及普通膳食+運動組大鼠白色脂肪中UCP1蛋白表達水平顯著高于高脂膳食對照組（<0.01），而普通膳食對照組較高脂膳食對照組大鼠白色脂肪中UCP1蛋白表達水平?jīng)]有差異（圖5）。

圖5 大鼠白色脂肪中p38 MAPK、UCP1蛋白表達

Figure 5. The Protein Expression Result of p38 MAPK and UCP1 in White Adipose of Rats

3 討論

3.1 FNDC5在骨骼肌中表達

Irisin是通過FNDC5水解生成的一個由信號肽、兩個纖維蛋白結構域及一個親脂性結構域組成的膜蛋白[4]。現(xiàn)在已經(jīng)知道PGC1-α是誘導FNDC5表達的重要調控物質，腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine 5-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）是生物能量代謝的關鍵因子，在細胞能量穩(wěn)態(tài)中起到重要作用[10]。有研究表明，AMPK參與FNDC5的激活，在AMPK基因特異性敲除的小鼠骨骼肌中檢測到FNDC5的表達顯著低于野生小鼠[25]，而抑制AMPK則會使PGC-1α和FNDC5的表達降低[14]。

飲食和營養(yǎng)變化以及缺乏運動會引起現(xiàn)代生活方式改變從而打破能量攝入和消耗平衡，是造成肥胖的主要原因[3,15]。肥胖的出現(xiàn)往往伴隨著心律不齊[20]、高血壓[11]、血脂過高[7]等慢性疾病。自從發(fā)現(xiàn)Irisin后，研究者試圖證實和進一步闡明Irisin在減脂中發(fā)揮的作用。一些研究表明，Irisin作為肌肉因子，其在運動人群中的表達要明顯高于久坐人群[5]。在急性亞強度跑臺的實驗中發(fā)現(xiàn)，訓練后小鼠的血清Irisin水平提高近2倍[9]。Kraemer等在成年人跑臺運動1 h后檢測，發(fā)現(xiàn)受試者血漿中Irisin水平增加，90 min運動后即刻及休息20 min后受試者血漿中Irisin水平恢復至基礎水平[13]。在我們之前的研究中觀察到FNDC5蛋白表達的不同規(guī)律，在一次性離心運動72 h后，大鼠比目魚肌中FNDC5蛋白表達量顯著提高，而在一次性向心運動后即刻和12 h后，大鼠比目魚肌中FNDC5蛋白表達量顯著提高[1]。大多數(shù)實驗表明，運動會使體內(nèi)Irisin水平升高，而在飲食對Irisin的影響方面研究較少，只能根據(jù)Irisin在肥胖狀態(tài)下的水平來推測其可能的影響。有研究檢測了人體內(nèi)循環(huán)Irisin水平，并發(fā)現(xiàn)了不同的結果，其中一些研究認為在肥胖狀態(tài)下人體內(nèi)循環(huán)Irisin水平增加[6]，而另一些發(fā)現(xiàn)Irisin水平與肥胖呈負相關[16]。在肥胖小鼠實驗中，研究者觀察到肥胖組小鼠脂肪組織中FNDC5的蛋白表達比對照組小鼠降低[17]。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，在4周運動及飲食干預后，高脂膳食對照組大鼠血清中Irisin水平較低，與其他組別相比，比目魚肌中FNDC5蛋白表達其他組別最低，普通膳食+運動組大鼠體重及體脂顯著下降，血清中Irisin顯著升高且比目魚肌中FNDC5蛋白表達顯著增加，高脂膳食+運動組血清中Irisin同樣升高且比目魚肌中FNDC5蛋白表達增加，但增加程度較普通膳食+運動組低，這表明運動和飲食在減脂過程中同樣重要，而二者結合往往能發(fā)揮更好的作用。

3.2 Irisin與白色脂肪棕色化

運動促進骨骼肌中FNDC5蛋白表達后，進一步促進骨骼肌釋放Irisin進入血液[2]。Irisin的主要生理功能是促進白色脂肪組織（white adipose tissue, WAT）的棕色化，增加機體能量消耗[21]。脂肪組織是由WAT和棕色脂肪組織（brown adipose tissue, BAT）組成[18]。WAT細胞內(nèi)含有大量脂滴和小部分線粒體，主要負責將機體多余的能量變?yōu)橹緝Υ嬖隗w內(nèi)[22]；BAT細胞體積小卻含有大量線粒體，通過其細胞膜上的交感神經(jīng)纖維將體內(nèi)多余的能量轉化成熱能，防止體內(nèi)儲存過多的脂肪[23]。BAT細胞中含有一種叫做解耦聯(lián)蛋白1（Uncoupling protein, UCP1）的物質，這種物質使得葡萄糖和脂肪酸分解產(chǎn)生的能量只能轉化為熱能，而不是ATP，這也是BAT生理功能發(fā)揮的基礎[19]。米色脂肪組織（brite adipose tissue）是一種散在分布于WAT中的一種特殊脂肪組織，它會在某些特定的刺激作用下向BAT轉變，具有與UCP1一樣的生理功能，促進機體產(chǎn)熱，消耗能量[24]。我們的研究中發(fā)現(xiàn)，4周干預后，高脂膳食對照組脂肪含量最多但其白色脂肪中UCP1蛋白表達水平較低，普通膳食+運動組脂肪含量最低且其白色脂肪中UCP1蛋白表達水平較高，這說明運動和飲食對大鼠體內(nèi)WAT起到刺激作用，增加UCP1的蛋白表達促進WAT的褐變，增加機體產(chǎn)熱消耗能量從而達到減脂的效果。

Bostr?m等人通過給小鼠注射腺病毒載體，使小鼠體內(nèi)Irisin過量表達，會增加小鼠的能量消耗，并且體重減輕[4]。研究已經(jīng)表明Irisin可以通過上調WAT中UCP1的表達來促進WAT的褐變，而目前進一步發(fā)現(xiàn)，抑制p38有絲分裂激活蛋白（p38 MAPK）及胞外信號相關激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的信號通路則消除了Irisin對UCP1的上調作用[26]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠脂肪細胞中UCP1、p38 MAPK和CD137的表達顯著降低，但在經(jīng)過游泳干預后UCP1及p38 MAPK蛋白水平顯著升高[8]，該研究認為，通過飲食誘導使肥胖大鼠脂肪細胞肥大并且脂肪組織中UCP1蛋白水平下降，而脂肪細胞肥大在運動干預后減弱且UCP1、p38 MAPK蛋白表達水平增加，因此認為Irisin/FNDC5與p38 MAPK及UCP1表達成正相關。我們的實驗觀察到，在4周干預后，普通膳食+運動組白色脂肪中p38 MAPK和UCP1表達水平顯著增加，大鼠在飲食和運動的雙重干預后體脂含量顯著降低（<0.01）。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，運動可以增加肥胖大鼠血清Irisin水平及骨骼肌FNDC5蛋白表達、PGC1-α和AMPK磷酸化水平，白色脂肪組織中p38 MAPK和UCP1蛋白表達增加，與骨骼肌FNDC5呈正相關，這種趨勢在普通膳食+運動組的大鼠中更為明顯。這與Zhang等人的結果一致；普通膳食組在降低飼料熱量的條件下也呈現(xiàn)Irisin水平及蛋白表達量增加的趨勢，雙重干預組變化趨勢最為明顯，有顯著差異。這提示，運動和飲食調控可能是通過PGC1-α—AMPK—Irisin這一途徑調節(jié)機體能量代謝，但其相互關系有待進一步研究證實。而在脂肪組織中的研究結果表明，Irisin可能通過p38 MAPK信號通路調控白色脂肪組織中UCP1的蛋白表達，從而改變機體能量消耗

4 小結

4周有氧運動結合飲食調控可以有效降低肥胖大鼠體脂含量，控制肥胖大鼠體重，這可能與Irisin激活脂肪組織中p38 MAPK信號通路，促進UCP1表達，增加機體產(chǎn)熱及能量消耗有關。Irisin的主要生理作用是促進白色脂肪組織棕色化，在明確其生理作用機制后，有望通過相應技術提取Irisin或體外合成具有活性的類似物質，成為治療肥胖、糖尿病等相關代謝性疾病新型治療手段。

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Effects of Aerobic Exercise and Dietary Intervention on Fat Loss in Obese Rats and the Regulation of Irisin

LIU Zi-ming1, YU Liang2, LI Lin3, FU Yue4

Beijing Sport University, Beijing 100084,China.

G804.7

A

1002-9826(2018)06-0090-07

10.16470/j.csst.201806012

2018-04-28；

2018-10-07

國家自然科學基金資助項目(31500964);霍英東教育基金會資助(151095);中央高?；究蒲袠I(yè)務費資助;北京體育大學自主科研課題(2017YB028)。

劉子銘,女,在讀碩士研究生,主要研究方向為運動生理學,E-mail:1054020588@qq.com。

于亮,男,副教授,博士,碩士研究生導師,主要研究方向為運動與骨骼肌能量代謝,E-mail:yuliang@bsu.edu.cn。