腦脊液涂片陰性的腦膜腦炎合并隱球菌肺炎1例

白智華，孟宜丹

新型隱球菌腦膜腦炎(簡稱隱腦)是由新型隱球菌感染腦膜和(或)腦實(shí)質(zhì)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的亞急性或慢性炎性疾病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的真菌感染，它嚴(yán)重威脅著人類的健康。該病可單獨(dú)發(fā)病，但更常見于惡性腫瘤如淋巴瘤、長期應(yīng)用皮質(zhì)激素或免疫抑制藥、免疫缺陷性疾病等患者，在中國，免疫功能正常的患者中隱球菌感染的發(fā)病率也較高[1]，常引起致命的腦膜炎。在撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)，位居死亡率的第4位，每年有60萬人死于該病[2]。近年來，發(fā)展中國家新型隱球菌引起死亡人數(shù)超過65萬[3]。本病預(yù)后差，未經(jīng)治療病死率100%。本例新型隱球菌腦膜腦炎的成功診斷及治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)本病的臨床診治有借鑒意義。

1 病例報(bào)告

患者，男，26歲。因“頭痛伴發(fā)熱、惡心27 d，加重伴咳嗽、咳痰12 d”于2015-10-23就診解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急診。主訴2015-9-30洗頭后出現(xiàn)前額部持續(xù)性脹痛，可忍受，伴發(fā)熱，體溫38.4 ℃，伴惡心、嘔吐2次，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT、胸部X線片未見異常；血常規(guī)白細(xì)胞高、血沉快，C反應(yīng)蛋白高，予脫水、抗感染、抗病毒、激素(甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg)治療可暫時(shí)緩解。10月6日頭痛加重，到北大人民醫(yī)院查血白細(xì)胞較前升高；腦脊液風(fēng)疹、巨細(xì)胞、單純皰疹、EB病毒IgM抗體檢測陰性，腦脊液其他檢查見表1；胸部X線片雙肺紋理增重、模糊。予阿昔洛韋抗病毒、舒普深、泰能抗感染、脫水治療，復(fù)查血白細(xì)胞及中性比例正常，癥狀無好轉(zhuǎn)。10月10日頭痛繼續(xù)加重，無惡心、嘔吐，偶有咳嗽，查體頸強(qiáng)。10月12日在天壇醫(yī)院行頭顱核磁增強(qiáng)(圖1)，予抗病毒、脫水、止痛治療，病情仍進(jìn)行性加重。10月15日咳嗽、咳白痰，后為黃痰，伴胸悶、胸痛，T 39.2 ℃；胸部CT示雙肺炎性反應(yīng)并胸腔積液，左上肺胸膜下結(jié)節(jié)。腦脊液結(jié)核桿菌抗體試驗(yàn)弱陽性，腦脊液/血清24 h IgG合成率正常；血TB-SPOT陰性(表1)；血和腦脊液自身免疫全套篩查陰性，Hu、Yo、Ri抗體、GM1抗體陰性，腦脊液其他檢查見表2。10月16日加用抗感染(頭孢他啶)治療，自服安宮牛黃丸，10月20日T 38 ℃，咳痰及頭痛減輕。10月23日入解放軍總醫(yī)院急診科，患者精神差，無頭痛，有頭昏，頻繁咳嗽、咽部不適，少量白痰，T37.4 ℃。予抗感染、抗真菌(氟康唑)、脫水降顱壓(甘露醇)治療，癥狀稍緩解。10月27日入病房，無頭痛，臥位時(shí)間長后出現(xiàn)頭昏，頻繁咳嗽、咽癢、少量白痰，胸悶、胸痛，體力稍差，精神差，食欲可。查體：神志清楚，精神差，高級(jí)皮層功能正常，顱神經(jīng)陰性。四肢肌力肌張力正常，雙側(cè)巴氏征陰性，頸強(qiáng)一橫指，克氏征、布氏征陰性腦膜刺激征陰性。2015-06因足腫在當(dāng)?shù)卦\斷為“腎病綜合征”，口服甲潑尼龍40 mg治療。否認(rèn)鴿子接觸史。

圖1 患者10月12日頭顱MRI影像

日期WBC(109/L)n(%)Hb(g/L)ESR(mm/h)血白蛋白(g/L)9.3012.385.61296130.210.0616.2879.5147-34.310.088.1370.0120--10.109.5475.6135--10.266.8850.7939426.111.097.2353.61288030.211.247.0852.61322038.1

10月23日腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)新型隱球菌陽性，血沉120 mm/h，尿蛋白定量0.868 g/L，生化：白蛋白28.9 g/L，其余正常；風(fēng)濕免疫系列：抗心磷脂抗體、抗中性粒胞漿抗體、抗核抗體、抗ENA抗體均陰性。結(jié)核三項(xiàng)陽性。胸部CT示右肺胸腔積液伴右下肺不張；雙肺多發(fā)感染性病變。入院后復(fù)查腰穿3次(表2)；10月28日頭顱核磁顱內(nèi)多發(fā)點(diǎn)、條狀強(qiáng)化病灶(圖2)。診斷：(1)患者有頭痛、惡心、嘔吐的顱高壓癥狀，查體有頸強(qiáng)，腦脊液提示顱壓高，蛋白及白細(xì)胞數(shù)高，糖正常或稍低，外院腦脊液培養(yǎng)1次有新型隱球菌，恐有污染，考慮診斷：新型隱球菌感染可能；(2)腦脊液結(jié)核桿菌抗體試驗(yàn)弱陽性及結(jié)核三項(xiàng)陽性，不能排除顱內(nèi)結(jié)核感染；治療方面：除抗病毒(阿昔洛韋)+抗感染(泰能)外，抗結(jié)核試驗(yàn)治療5 d，但病情無好轉(zhuǎn)；(3)復(fù)查顱內(nèi)及肺部病灶繼續(xù)增大，且入院后腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)提示新型隱球菌，至此共2次腦脊液培養(yǎng)新型隱球菌。確診為新型隱球菌腦膜腦炎。

表2 新型隱球菌腦膜腦炎合并隱球菌肺炎患者不同時(shí)間腦脊液檢查結(jié)果

注：新型隱球菌簡稱-新

A.MRI.T1+C右側(cè)頂葉多點(diǎn)狀強(qiáng)化;B.頭顱MRI.T1左側(cè)顳葉有稍低信號(hào)影;C.MRI.T1+C左側(cè)顳葉病灶強(qiáng)化；D.MRI T1+C

11月2日開始給予伏立康唑200 mg靜滴, 12 h/1次(首次負(fù)荷量400 mg)，治療后頭痛、發(fā)熱逐漸緩解，咳嗽、咳痰減輕，復(fù)查頭顱核磁及肺部CT病灶縮小，復(fù)查腦脊液普通細(xì)菌培養(yǎng)未見新型隱球菌。右下肺結(jié)節(jié)活檢，提示新型隱球菌感染。 采用伏立康唑治療2個(gè)月患者癥狀完全消失，復(fù)查肺及腦部病灶繼續(xù)縮小，準(zhǔn)予出院。出院繼續(xù)使用伏立康唑2個(gè)月后，改用氟康唑200 mg口服，1次/d維持治療。出院后3個(gè)月及6個(gè)月均來院復(fù)查，顱內(nèi)及肺內(nèi)病灶完全消失，腰穿腦脊液檢查正常。

2 討 論

2.1 發(fā)病機(jī)制 本例患者既往有口服激素的基礎(chǔ)，機(jī)體免疫力低下，是隱球菌感染的常見人群。 新型隱球菌主要侵犯肺臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，首先經(jīng)呼吸道侵入肺部，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)，病原體經(jīng)過血行播散進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦膜和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)進(jìn)行大量繁殖，形成腦膜炎、腦膜腦炎和炎性肉芽腫[4]。本例患者肺臟和腦膜腦實(shí)質(zhì)均受累。

2.2 臨床表現(xiàn) 本病臨床表現(xiàn)為全身癥狀及高顱壓癥狀、腦膜刺激征、精神和神經(jīng)癥狀(精神錯(cuò)亂、易激動(dòng)、定向力障礙、行為改變、嗜睡等)。隨著病情進(jìn)展可能出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹和視乳頭水腫，甚至出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺障礙、小腦功能障礙，癲癇發(fā)作和癡呆等臨床表現(xiàn)[5]。本例患者有發(fā)熱等全身癥狀，同時(shí)有高顱壓癥狀：頭痛、惡心嘔吐及腦膜刺激征，查腦脊液顱壓高、細(xì)胞數(shù)增多，糖稍低，但無特異性，病毒性腦膜炎及結(jié)核性腦膜炎都可能出現(xiàn)。其診斷需要借助實(shí)驗(yàn)室檢查。

2.3 診斷及腦脊液檢查 腦脊液涂片墨汁染色鏡檢是診斷隱球菌性腦膜炎直接而快速的方法，其陽性率為54%～83%[6]，但診斷的特異性和敏感性均依賴于檢驗(yàn)者的技術(shù)水平，故應(yīng)該反復(fù)多次檢查[4]。同時(shí)墨汁染色受取材及疾病進(jìn)展等的影響，如發(fā)病早期隱球菌數(shù)量較少，另一方面隱球菌主要集中在腦膜或腦室脈絡(luò)叢肉芽腫細(xì)胞內(nèi)，穿刺部位對(duì)檢出率有影響，所以本方法不利于疾病的早期診斷。本例患者腦脊液墨汁染色涂片多次未發(fā)現(xiàn)隱球菌，且5次是在4家北京三甲醫(yī)院完成，涂片陽性率低的原因可能也與患者已經(jīng)用抗生素有關(guān)，推測可能用抗生素后對(duì)隱球菌有一定的抑制作用。所以應(yīng)該反復(fù)進(jìn)行病原學(xué)檢查以提高隱球菌的檢出率。

腦脊液真菌培養(yǎng)是診斷隱球菌腦膜炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，該方法雖然特異性高，但是敏感性不高，報(bào)告時(shí)間也長。本例入院前外院1次腦脊液培養(yǎng)新型隱球菌陽性，高度懷疑新型隱球菌感染，同時(shí)不能排除有污染的可能，入院后再次腦脊液培養(yǎng)見新型隱球菌，2次提示均有隱球菌，確診是新型隱球菌腦膜腦炎[7]。

隱球菌腦膜炎需要與結(jié)核性腦膜炎相鑒別，本例患者腦脊液結(jié)核桿菌抗體試驗(yàn)弱陽性及結(jié)核三項(xiàng)陽性，干擾了診斷，且進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性抗結(jié)核治療后無好轉(zhuǎn)，表明其結(jié)核桿菌抗體試驗(yàn)及結(jié)核三項(xiàng)檢查為假陽性。本病診斷還需要與病毒及普通細(xì)菌感染鑒別。前期用抗生素及抗病毒藥后癥狀緩解，誤導(dǎo)為細(xì)菌感染或病毒感染，但患者沒有完全好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)消耗性表現(xiàn)，如血紅蛋白降低、血白蛋白低，另外血沉持續(xù)升高，且隨著入院后腦脊液培養(yǎng)出現(xiàn)新型隱球菌。頭顱核磁提示顱內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)強(qiáng)化病灶，至此新型隱球菌感染的診斷成立。

2.4 治療 本例患者抗真菌治療16 d腦脊液真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，緩解癥狀明顯，效果顯著，患者預(yù)后良好。腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰迅速，并不能依此判斷隱球菌已經(jīng)完全喪失活性[5]。本病病情遷延，需要長期足量足療程用藥治療。復(fù)查頭顱核磁病灶減少，同時(shí)肺部病灶活檢為真菌，更進(jìn)一步證實(shí)了診斷及治療的正確性，本例患者出院后3、6個(gè)月來院復(fù)診正常。

對(duì)于患者高顱壓的治療同樣很重要，本例患者未使用激素降顱壓，文獻(xiàn)[8]報(bào)道，糖皮質(zhì)激素使用不當(dāng)會(huì)加重疾病的進(jìn)展。

通過本例新型隱球菌腦膜腦炎診治發(fā)現(xiàn)，對(duì)于本病早期診斷非常關(guān)鍵，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)鑒別診斷的能力，防止誤診、漏診的發(fā)生，及時(shí)治療，降低病死率。