生脈地黃湯治療糖尿病腎病的療效及對(duì)血清胱抑素C水平的影響

梁恒粉，唐正穎，王 勝

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病的一種常見(jiàn)的慢性微血管病變性并發(fā)癥，是2型糖尿病患者的一種主要病死原因。糖尿病患者如未能及時(shí)有效控制血糖水平，有20%～40%的2型糖尿病患者于確診后10～15年進(jìn)展至臨床腎病， 20年可進(jìn)展至終末期腎病[1-3]。因此糖尿病患者及時(shí)有效地控制血糖至關(guān)重要。而早中期的DN通過(guò)規(guī)范治療可使病情得到一定程度的控制，延緩病情演進(jìn)。但目前臨床對(duì)于早中期DN尚缺乏特效療法，通常采取對(duì)癥治療、合理運(yùn)動(dòng)、低蛋白膳食、抗氧化、抗凝及應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體拮抗劑等治療[4-6]。雖然具有一定療效但無(wú)法令人滿意。中醫(yī)中藥在治療DN方面具有悠久歷史、經(jīng)驗(yàn)豐富，我院以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)結(jié)合臨床治療經(jīng)驗(yàn)，制定出生脈地黃湯治療DN。為客觀評(píng)估其療效特開(kāi)展本次研究，并選擇Cys-C等新型腎功能血清標(biāo)志物進(jìn)行對(duì)比觀察，旨在證明生脈地黃湯的臨床療效，為臨床治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取我院門(mén)診2016-01至2018-01收治的2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》為診斷標(biāo)準(zhǔn)；以Morgensen DN標(biāo)準(zhǔn)作為DN分期標(biāo)準(zhǔn)[7，8]。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于血瘀氣陰虛型早中期2型DN標(biāo)準(zhǔn)的患者；(2)簽署知情同意書(shū)的自愿入組患者；(3)入組前3個(gè)月內(nèi)未參與過(guò)類(lèi)似研究或有類(lèi)似藥物應(yīng)用史的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他腎臟疾病、先天性腎結(jié)構(gòu)異常、有腎移植手術(shù)史等的患者；(2)近3個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝功能紊亂類(lèi)病史的患者；(3)高濾過(guò)期腎病患者；(4)合并惡性腫瘤及肺、肝、腦等重癥疾病的患者；(5)重大手術(shù)恢復(fù)期、外傷恢復(fù)期、感染性疾病急性期的患者；(6)心腦血管事件急性期的患者；(7)藥物性尿蛋白患者；(8)對(duì)于本次研究涉及藥物有過(guò)敏史的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 分組 符合上述標(biāo)準(zhǔn)共入選102例2型糖尿病DN患者作為研究對(duì)象。隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組51例。對(duì)照組年齡56～76歲，病程8～19年；觀察組年齡55～78歲，2型糖尿病病程8～20年；兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

項(xiàng)目對(duì)照組觀察組t/χ2P男/女34/1732/190.1720.679年齡(歲)68.27±8.1268.82±8.230.3400.735T2DM病程(年)13.89±4.6914.06±4.780.1810.857合并癥(n) 高血壓41420.0650.799 高脂血癥34350.0450.832 冠心病28270.0390.843視網(wǎng)膜病變39380.0530.818周?chē)窠?jīng)病變17180.0430.835

1.3 方法 對(duì)照組采取常規(guī)治療：(1)日常生活干預(yù)，健康行為宣教，低脂、無(wú)糖、低鹽飲食及限制蛋白的攝入，適度運(yùn)動(dòng)；(2)控制血糖水平，給予二甲雙胍(天津太平洋制藥公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H12020797)，初始劑量0.25 g，2～3次/d，視血糖控制情況可適當(dāng)增加用量至2 g/d，將空腹血糖控制在7.20 mmol/L以下、糖化血紅蛋白控制在7%以下；(3)控制血壓，給予厄貝沙坦片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100164)口服，150 mg/d，控制標(biāo)準(zhǔn)：24 h尿蛋白定量>1 g、血壓<125/75 mmHg，24 h尿蛋白定量<1 g、血壓<130/80 mmHg；(4)控制血脂水平，給予阿托伐他汀鈣(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258)，10 mg/d。3個(gè)月為1個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上同時(shí)給予自擬生脈地黃湯，方劑組成：太子參30 g，熟地、山藥、丹參各24 g，麥冬、山萸肉、云苓、沙苑子、菟絲子各15 g，牡丹皮、桃仁各12 g，五味子10 g；加減：伴多汗者加生黃芪60 g，當(dāng)歸10 g，便秘者加火麻仁15 g，熟大黃10 g，水腫重者加地龍15 g，防己12 g，形寒肢冷重者加肉桂與洋火葉各10 g，干姜6 g。藥物以500 ml左右涼水浸泡約20 min后，以大火煮沸轉(zhuǎn)文火煎至約300 ml，取湯汁，共煎2瀝，分早晚2次溫服，每日1劑，3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1個(gè)療程后評(píng)估兩組臨床療效，觀察兩組患者治療前、后腎功能指標(biāo)：血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，U-β2MG)、24 h尿蛋白總量，血糖指標(biāo)：空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial glucose，2 hPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)，血清標(biāo)志物：胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、視黃醇結(jié)合蛋白(retinol binding protein，RBP)表達(dá)水平的變化情況。SCr、BUN使用專(zhuān)用試劑盒與酶標(biāo)分析儀檢測(cè)；U-β2MG、24 h尿蛋白總量采用東芝TBA-120FR型全自動(dòng)生化分析儀，以免疫透射比濁法檢測(cè)；FBG、2 hPG、HbA1c以免疫酶聯(lián)吸附法(ELISA)檢測(cè)；Cys-C、RBP以膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)，Hcy以酶循環(huán)法檢測(cè)；試劑盒均購(gòu)自北京索萊寶科技有限公司。

臨床療效參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》評(píng)估[9]。(1)顯效：臨床主要癥狀與體征緩解50%及以上，尿微量白蛋白排泄率或者尿蛋白定量減少幅度達(dá)50%及以上或達(dá)到正常范圍；(2)有效：臨床主要癥狀與體征緩解30%～49%，尿微量白蛋白排泄率或者尿蛋白定量減少幅度達(dá)30%～49%；(3)無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或較治療前加重為?？傆行蕿轱@效與有效之和。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 觀察組臨床總有效率為92.16%，對(duì)照組臨床總有效率為72.55%；觀察組整體療效水平與總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組DN患者臨床療效對(duì)比 (n；%)

2.2 血糖水平 治療前兩組患者各項(xiàng)血糖指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組血糖指標(biāo)：FBG、2 hPG、HbA1c組內(nèi)對(duì)比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

指標(biāo)對(duì)照組觀察組tPFBG(mmol/L) 治療前9.54±2.019.61±2.060.1740.862 治療后8.16±1.877.23±1.652.6630.0092 hPG(mmol/L) 治療前14.72±4.1214.91±4.210.2300.818 治療后10.78±3.568.96±3.172.7270.008HbA1c(%) 治療前9.13±1.969.48±2.040.8840.379 治療后7.96±1.377.01±1.083.8890.000

2.3 腎功能指標(biāo) 治療前兩組患者各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后，兩組患者腎功能指標(biāo)：SCr、BUN、U-β2MG、24 h尿蛋白總量組內(nèi)對(duì)比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，并且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

指標(biāo)對(duì)照組觀察組tPSCr(μmol/L) 治療前97.81±12.3798.07±12.520.1050.916 治療后88.16±11.6372.71±10.477.0510.000BUN(mmol/L) 治療前7.08±1.127.15±1.260.2970.767 治療后6.62±1.036.13±0.982.4610.016U-β2MG(μg/L) 治療前2165.81±134.212166.32±135.430.0190.985 治療后1868.29±112.531624.63±106.7211.2200.00024 h尿蛋白總量(g/24 h) 治療前0.35±0.110.37±0.120.8770.382 治療后0.27±0.080.19±0.056.0560.000

2.4 血清標(biāo)志物 治療前兩組患者各項(xiàng)血清標(biāo)志物均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后，兩組患者血清標(biāo)志物：Cys-C、RBP、Hcy組內(nèi)對(duì)比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表5)。

指標(biāo)對(duì)照組觀察組tPCys-C(mg/L) 治療前2.01±0.682.15±0.711.0170.312 治療后1.59±0.440.97±0.367.7880.000Hcy(μmol/L) 治療前19.31±3.6520.12±4.031.0640.290 治療后14.89±2.7411.78±2.356.1530.000RBP(mg/L) 治療前152.78±13.86153.21±14.130.1550.877 治療后78.57±10.7956.92±9.8110.6020.000

3 討 論

DN是一種以進(jìn)行性腎功能損傷、尿蛋白等主要癥狀的腎臟病變。患者多伴有高血壓、水腫、脂代謝異常等癥狀，終末期可發(fā)生腎功能衰竭。持續(xù)性尿蛋白為DN最為顯著的一項(xiàng)臨床癥狀，但疾病早中期時(shí)尿蛋白僅見(jiàn)微量表現(xiàn)，并且臨床表現(xiàn)較為隱匿；因此，盡早診斷、盡早治療對(duì)于控制DN病情、延緩病情演進(jìn)、提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。BUN、Scr及尿蛋白定量等檢查是DN的常規(guī)診查手段，具有較高的準(zhǔn)確性，但其在DN早期敏感度較低。Cys-C是近年來(lái)被廣泛認(rèn)可的反映腎小球?yàn)V過(guò)率的一項(xiàng)敏感度、特異度較高的內(nèi)源性血清標(biāo)志物。Cys-C廣泛的分布于人體的各種體液當(dāng)中，可經(jīng)腎小球自由濾過(guò)，于近曲小管處被重吸收、降解，腎功能損傷早期Cys-C即可見(jiàn)升高表達(dá)。腎臟為清除循環(huán)系統(tǒng)中Cys-C的唯一器官，不受患者性別、年齡、炎性反應(yīng)、肌肉比、飲食等非腎源性因素的干擾。因此Cys-C可作為腎小球?yàn)V過(guò)功能的一項(xiàng)檢查標(biāo)志物。Hcy為蛋氨酸脫甲基合成的中間代謝物，可通過(guò)抑制腺苷酸的水平、誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)、加強(qiáng)氧化反應(yīng)等相關(guān)生物活動(dòng)，最終導(dǎo)致腎功能損傷、形成腎小球硬化。健康人的RBP水平常通常穩(wěn)定于25～70 mg/L范圍內(nèi)，當(dāng)腎臟近曲小管發(fā)生損傷時(shí)，腎小球的濾過(guò)率減低，導(dǎo)致血中RBP積存，而出現(xiàn)RBP高表達(dá)。因此，RBP的濃度能夠反映出腎臟近曲小管損傷的一項(xiàng)標(biāo)志物。本研究在常規(guī)腎功能指標(biāo)的基礎(chǔ)上增加了對(duì)上述各項(xiàng)新型標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)比，以便更加全面、更加準(zhǔn)確的評(píng)估生脈地黃湯的應(yīng)用效果。

目前，臨床上對(duì)于DN的治療尚無(wú)特效治療方法，多通過(guò)控制血糖水平、調(diào)節(jié)血脂、降低血壓、控制蛋白尿等方法進(jìn)行治療，但其臨床療效難以令人滿意。中醫(yī)中藥具有悠久歷史，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為中醫(yī)中藥靶點(diǎn)較多，能夠從多環(huán)節(jié)、多節(jié)點(diǎn)控制DN進(jìn)展，提高患者整體健康水平，起到標(biāo)本同治的治療目的[10]。中醫(yī)理論將DN歸入“水腫、腎勞、關(guān)格”等范疇[11]。認(rèn)為本病以氣陰兩虛、燥熱內(nèi)熾、瘀血壅塞、濁毒停滯為基礎(chǔ)，而使腎之固攝失力，以致蛋白等諸多精微外泄。因此治療應(yīng)以化瘀通絡(luò)、滋陰補(bǔ)氣、潤(rùn)燥解毒、養(yǎng)腎固中為主。本研究以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，結(jié)合多年臨床治療經(jīng)驗(yàn)自擬生脈地黃湯應(yīng)用于本病的臨床治療，得到較好療效。本方以太子參、熟地為君藥，以丹參、山萸肉為臣藥，以麥冬、五味子、山藥、牡丹皮、云苓、桃仁為佐藥，以菟絲子、沙苑子為使藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，太子參味甘微苦，性平，歸肺、脾經(jīng)，主治食少消渴癥(糖尿病)、盜汗、脾虛胃陰虛所致的倦怠少食等癥；太子參可增強(qiáng)人體的免疫功能，具有改善心功能，增加糖耐量，平穩(wěn)血糖之功效[12]；熟地具有降低血糖、降壓、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等多種功效[13]；山藥具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、延緩衰老、降血糖、提高機(jī)體耐缺氧能力[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床總有效率達(dá)92.16%，對(duì)照組的臨床總有效率則僅為72.55%，觀察組臨床療效整體水平與臨床總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，提示生脈地黃湯具有提高DN臨床療效的功效。治療前兩組患者的血糖水平處于同一基線水平，治療后兩組患者血糖指標(biāo)：FBG、2hPG、HbA1c均可見(jiàn)明確改善，但觀察組治療后FBG、2 hPG、HbA1c均優(yōu)于對(duì)照組；提示生脈地黃湯具有輔助降低血糖水平的功效。治療前兩組患者腎功能指標(biāo)：SCr、BUN、U-β2MG、24h尿蛋白總量處于同一基線水平，治療后兩組患者各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)，而觀察組各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組；說(shuō)明生脈地黃湯能夠進(jìn)一步改善患者的腎功能、減少尿蛋白含量。治療后兩組患者的Cys-C、RBP、Hcy均可見(jiàn)有效改善，觀察組各項(xiàng)血清指標(biāo)表達(dá)水平均優(yōu)于對(duì)照組，提示生脈地黃湯能夠有效降低血清中Cys-C、RBP、Hcy的表達(dá)水平，改善腎小球硬化、腎小球?yàn)V過(guò)功能，減輕腎臟近曲小管損傷程度從而全面改善腎功能。有研究表明Cys-C、Hcy、RBP表達(dá)水平與DN病情的嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性[15]。通過(guò)上述臨床數(shù)據(jù)分析，我們認(rèn)為常規(guī)治療對(duì)于改善DN患者的血糖水平、腎功能及血清標(biāo)志物水平具有一定療效，但治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明生脈地黃湯能夠進(jìn)一步降低患者的血糖水平，改善患者的腎功能，降低Cys-C等血清標(biāo)志物的表達(dá)水平。對(duì)于改善患者生活質(zhì)量、延緩病情進(jìn)展具有積極作用。

綜上所述，生脈地黃湯治療DN療效理想，可改善患者腎功能、降低血糖水平，并可有效降低患者血清Cys-C等標(biāo)志物的表達(dá)水平，對(duì)于延緩患者病情進(jìn)展具有明確功效。但本研究所涉及的病例數(shù)較少，下一步將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入地研究。