地黃丸合芎歸二陳方聯(lián)合HCG治療未破裂卵泡黃素化綜合征所致排卵障礙的療效及對性激素、卵巢卵泡期血流灌注的影響

譚啟龍

(青海紅十字醫(yī)院,青海 西寧 810000)

未破裂卵泡黃素化綜合征(LUFS)是臨床較為常見的導(dǎo)致排卵障礙、不孕癥的婦科疾病之一，其在具有生育能力女性中的發(fā)生率為5%～12%，在不孕癥女性中的發(fā)生率為9%～50%[1]。LUFS主要特征為雖然月經(jīng)周期規(guī)律，卻在月經(jīng)中期卵泡成熟，但未出現(xiàn)破裂而發(fā)生無排卵原位黃素化，其所導(dǎo)致的不孕癥屬于一種特殊的卵巢性不孕[2]。目前關(guān)于LUFS所致排卵功能障礙的治療尚無特效療法，西醫(yī)主要采用人絨毛膜促性腺激素(HCG)治療，但在促排卵和提高妊娠率方面并無顯著優(yōu)勢，且此類激素藥物可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，誘發(fā)多種不良反應(yīng)[3]。近些年在西醫(yī)循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，采用中醫(yī)藥治療受到了臨床青睞，中醫(yī)藥可以通過多環(huán)節(jié)、多靶點途徑促進(jìn)下丘腦-垂體-卵巢軸功能恢復(fù)，促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵，提高妊娠率[3]。鑒于此，本研究觀察了地黃丸合芎歸二陳方聯(lián)合HCG治療LUFS所致排卵障礙的療效及對性激素、卵巢卵泡期血流灌注的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年5月—2017年5月我院收治的LUFS所致排卵障礙患者82例為研究對象，西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；陰道B超提示優(yōu)勢卵泡或卵泡已達(dá)成熟標(biāo)準(zhǔn)(持續(xù)增大至18～24 mm)，但卵泡在72 h之內(nèi)不破裂。中醫(yī)辨證分型參照《中西醫(yī)臨床生殖醫(yī)學(xué)》[5]標(biāo)準(zhǔn)屬于腎虛血瘀證，表現(xiàn)為下腹脹痛，經(jīng)量稀少、紫暗血塊，乳脹、頭暈乏力、大便溏薄、腰膝酸軟，舌紫黯或有瘀斑瘀點，脈細(xì)弦或澀。排除具有嚴(yán)重內(nèi)分泌異常、代謝性疾病、精神障礙或認(rèn)知功能不全者，伴嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者，納入前3個月服用過激素類藥物者，治療依從性較差者，對本研究涉及藥物或輔料過敏者，婦科惡性腫瘤者。將82例患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為2組：觀察組40例，年齡21～36(27.40±4.84)歲，不孕病程2～4(2.40±0.32)年，月經(jīng)周期為28～35(30.45±1.74)d；對照組42例，年齡20～37(27.74±5.30)歲，不孕病程2～5(2.58±0.51)年，月經(jīng)周期為28～34(30.20±1.55)d。2組年齡、不孕病程、月經(jīng)周期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均以陰道B超檢查適時檢測排卵情況，并推算排卵日。對照組于優(yōu)勢卵泡平均直徑≥18 mm時，給予HCG (麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H44020673)10 000 IU肌肉注射，1次/d；于第3天B超監(jiān)測排卵情況，若患者未按預(yù)計排出卵泡，則再次肌肉注射HCG 6 000 IU。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上于月經(jīng)周期的第5天給予地黃丸合芎歸二陳湯治療，組方：熟地黃30 g、川芎15 g、茯苓15 g、山藥12 g、山茱萸12 g、香附12 g、丹參12 g、牡丹皮10 g、當(dāng)歸10 g、陳皮10 g、澤瀉10 g、法半夏10 g、柴胡8 g。隨證加減：脾虛濕濁明顯者加蒼術(shù)10 g、白術(shù)12 g；陰虛內(nèi)熱甚者加黃柏10 g、知母12 g；腎陽虛明顯者加淫羊藿和菟絲子各12 g。每日1劑，水煎早晚分2次口服,每個月經(jīng)周期服用23～30 d。2組均治療3個月經(jīng)周期。

1.3觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥狀積分：治療前后采用《中醫(yī)癥狀量化方法及其臨床應(yīng)用述評》[6]中的中醫(yī)癥狀量化評分原則對2組患者腎虛血瘀證主要癥狀進(jìn)行量化評分， 按照無、輕、中、重不同嚴(yán)重程度分別賦分為0分、1分、2分、3分，計算總分(舌脈不計分)。②記錄2組治療前后基礎(chǔ)體溫(BBT)雙相體溫、黃體功能、BBT高溫相評分(HPS)、宮頸黏液評分，其中HPS評分包括BBT類型、高溫相持續(xù)時間、高溫變動、高低溫差4個部分，HPS評分<5分表示黃體功能不全[7]。宮頸黏液評分范圍為0～20分，其分值越高表示宮頸黏液色質(zhì)越透亮，且更有彈性，量越足[8]。③2組治療療程完成后，均采用B超于月經(jīng)第10天開始隔日監(jiān)測卵泡發(fā)育情況(優(yōu)勢卵泡直徑≥16 mm后調(diào)整為每日監(jiān)測)，監(jiān)測項目包括優(yōu)勢卵泡直徑、成熟卵泡數(shù)量、卵泡成熟時間及成熟卵泡日子宮內(nèi)膜厚度，并記錄2組排卵率和妊娠率。④2組治療前后均于成熟卵泡日抽取靜脈血5 mL，分離血清后采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、孕激素(P)和卵泡刺激素(FSH)水平。⑤2組治療前后分別于月經(jīng)第3—5天(卵泡早期)監(jiān)測卵巢血流灌注情況，采用經(jīng)陰道彩色多普勒超聲(TVS)實施，記錄卵巢動脈、子宮動脈的最大血流速度( PSV)、阻力指數(shù)(RI)和搏動指數(shù)(PI)。⑥療程結(jié)束后評定2組療效，依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]和文獻(xiàn)[7]制定臨床療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者臨床癥狀消失或基本消失，中醫(yī)癥狀積分較治療前減少>70%；有效：患者臨床癥狀有所改善，中醫(yī)癥狀積分較治療前減少30%～70%；無效：患者臨床癥狀無改善甚至加重，中醫(yī)癥狀積分較治療前減少<30%。顯效+有效為總有效。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療后下腹脹痛、經(jīng)量稀少、紫暗血塊、乳脹、頭暈乏力、大便溏薄、腰膝酸軟積分和總積分均顯著降低(P均<0.05)，觀察組上述積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

組別n時間頭暈乏力大便溏薄腰膝酸軟總積分觀察組40治療前治療后1.97±0.490.63±0.18①②1.95±0.530.62±0.22①②2.18±0.650.77±0.28①②15.29±4.215.24±1.84①②對照組42治療前治療后1.99±0.470.97±0.23①1.98±0.550.95±0.28①2.20±0.621.10±0.31①15.45±4.387.62±2.10①

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后BBT雙相體溫、黃體功能、HPS評分、宮頸黏液評分比較 2組治療后BBT雙相體溫率、黃體功能正常率、HHP評分、宮頸黏液評分均顯著增高(P均<0.05)，且觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組卵泡發(fā)育情況、排卵率和妊娠率比較 觀察組優(yōu)勢卵泡直徑、成熟卵泡數(shù)量、成熟卵泡日子宮內(nèi)膜厚度、排卵率、妊娠率均顯著高于對照組(P均<0.05)，卵泡成熟時間顯著短于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后BBT雙相體溫、黃體功能、HPS評分、宮頸黏液評分比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組卵泡發(fā)育情況、排卵率和妊娠率比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后成熟卵泡日血清性激素水平比較 2組治療后血清E2、P、LH、FSH水平均顯著增高(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后成熟卵泡日血清性激素水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療前后卵巢卵泡期血流灌注情況比較2組治療后卵巢動脈、子宮動脈PSV均顯著增快(P均<0.05)，PI、RI均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表5。

2.62組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表6。

表5 2組治療前后卵巢卵泡期血流灌注情況比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

表6 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

隨著現(xiàn)代女性生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增加，LUFS發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，已經(jīng)成為導(dǎo)致育齡女性排卵障礙和不孕癥的重要原因之一。LULS多繼發(fā)于子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征等婦科疾病。LULS可表現(xiàn)為經(jīng)前或經(jīng)行腹痛、經(jīng)行不暢、乳脹等非特異性癥狀，BBT類型異常、宮頸黏液質(zhì)量降低、卵巢排卵功能障礙等[1-2,10]。此外，通過陰道B超監(jiān)測可顯示LUFS患者卵泡發(fā)育異常，表現(xiàn)為卵泡張力差，發(fā)育速度快或慢，扁卵泡較為常見[11]。目前關(guān)于LUFS發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與卵巢局部機(jī)械性損傷、精神心理導(dǎo)致的應(yīng)激、性激素紊亂、卵巢血流動力學(xué)異常等有關(guān)[1-2]。其中性激素分泌紊亂表現(xiàn)為圍排卵期黃體功能降低，LH合成不足，峰值減弱，E2、P及FSH合成分泌均降低，導(dǎo)致卵泡壁自身消化能力受損，卵巢局部纖維蛋白自溶酶原激活劑活性降低，最終引起卵泡破裂受阻而發(fā)生無排卵原位黃素化[7，12]。有研究顯示，當(dāng)給予藥物干預(yù)改善下丘腦-垂體-卵巢軸功能后，則能顯著改善LH、E2、P等生殖內(nèi)分泌激素的分泌，提高LUFS患者排卵率和妊娠率[7]。卵巢周圍血流灌注情況(主要受卵巢動脈、子宮動脈的血運(yùn)支配)與卵泡質(zhì)量、優(yōu)勢卵泡直徑、成熟卵泡數(shù)量、成熟卵泡日子宮內(nèi)膜厚度密切相關(guān)，且血清LH水平越高，卵巢周圍動脈阻力越小，血運(yùn)越豐富[13]。因此，在卵泡發(fā)育過程中，密切關(guān)注卵巢血流動力學(xué)有利于評價卵泡發(fā)育速度和質(zhì)量[14]。LULS患者由于LH合成不足，導(dǎo)致卵泡期的卵巢動脈、子宮動脈RI、PI增大，而PSV顯著降低，呈現(xiàn)典型的“低血流灌注”狀態(tài)[15]。因此針對生殖內(nèi)分泌激素失調(diào)、卵巢低灌注血流的干預(yù)可能是治療LUFS，提高排卵率和妊娠率的重要環(huán)節(jié)。

祖國醫(yī)學(xué)無LUFS的專有疾病名稱記載，但依據(jù)其臨床特征將其歸屬為“不孕”的范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)指出本病與腎氣不足、氣滯血瘀和沖任失調(diào)密切相關(guān)。腎藏精，主生殖，人體生殖器官發(fā)育成熟有賴于腎精氣的充實，腎精氣充足，則生殖能力強(qiáng)。其發(fā)病病機(jī)為房勞過度、勞累、精神因素、稟賦不足等導(dǎo)致腎氣虛虧，腎精不足，導(dǎo)致腎氣血生化乏力，卵泡得不到溫煦而引起發(fā)育異常和破裂受阻。此外，腎氣不足導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢、無法滋養(yǎng)卵泡生長，卵子排出和破裂困難。且久病導(dǎo)致氣滯血瘀，沖任失調(diào)，攝精和成孕困難。本病以腎虛血瘀證最為多見[16]。本研究采用的地黃丸合芎歸二陳湯方中熟地黃滋補(bǔ)腎陰、益精填髓，可使腎陰精充盛，亦能化生陽氣，有利于卵泡發(fā)育成熟和排卵；山藥補(bǔ)脾、益氣養(yǎng)陰、固精止帶；山茱萸補(bǔ)益肝腎；澤瀉、茯苓化濕瀉濁、健脾固精；牡丹皮活血化瘀，清瀉虛熱；當(dāng)歸調(diào)經(jīng)止痛，補(bǔ)血活血；川芎行氣活血；香附、柴胡行氣理氣解郁；陳皮、法半夏行氣消滯、化痰、理氣和中；丹參通經(jīng)止痛、活血祛瘀。諸藥合用共奏補(bǔ)腎益氣、益精填髓、活血調(diào)經(jīng)、行氣健脾之功效，起到攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本兼治的目的?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，熟地黃具有一定的類激素樣作用，可以調(diào)節(jié)E2、催乳素(PLR)等性激素合成[17]；還可以通過調(diào)節(jié)腎陰虛小鼠模型的下丘腦-垂體-卵巢軸功能，提高FSH、E2、T含量，提高小鼠排卵率[18]。山茱萸可提高子宮內(nèi)膜厚度，促進(jìn)卵巢排卵[19]。茯苓可調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、改善子宮內(nèi)膜血運(yùn)[20]；山茱萸、山藥、丹參、當(dāng)歸等補(bǔ)腎活血類中藥能改善卵巢-子宮局部血液流變學(xué)，降低卵巢間質(zhì)動脈和子宮動脈的高阻力狀態(tài)，改善血流灌注，提高排卵和妊娠率[21]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組中醫(yī)癥狀積分均顯著低于對照組，BBT雙相體溫率、黃體功能正常率、HHP評分、宮頸黏液評分、排卵率和妊娠率均顯著高于觀察組，卵泡發(fā)育情況優(yōu)于對照組，血清性激素水平和卵巢動脈、子宮動脈PSV、PI、RI改善情況均顯著優(yōu)于對照組，治療總有效率顯著高于對照組。提示在HCG治療基礎(chǔ)上加用地黃丸合芎歸二陳方可顯著改善LUFS所致排卵障礙患者臨床癥狀、卵巢功能，促進(jìn)排卵，提高妊娠率，機(jī)制可能與調(diào)控性激素分泌、改善卵巢卵泡期血流灌注有關(guān)。