替格瑞洛、阿司匹林、替羅非班三聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合阿托伐他汀鈣用于急性ST段抬高型心肌梗死介入治療的效果觀察

倪楚民，郭海森，蔡志雄，鄭海生，馬貴州，朱稚丹，陳 平，羅燕華

(廣東省汕頭市中心醫(yī)院，廣東 汕頭 515031)

急性心肌梗死(AMI)是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂且在冠狀動(dòng)脈內(nèi)形成血栓，引起心臟血供急劇降低甚至中斷，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧、缺血甚至死亡所致，嚴(yán)重者可危及生命，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是常見的一種類型。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是AMI的有效治療方式，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林、替羅非班及阿托伐他汀鈣是PCI后常見的治療方案，可有效降低支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]，但有部分患者應(yīng)用氯吡格雷抗血小板治療收效甚微甚至無反應(yīng)[3]。替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，近年來歐洲相關(guān)指南將其抗血小板聚集治療級(jí)別列于氯吡格雷之前[4-5]。為更好地了解替格瑞洛用于STEMI患者PCI后的療效及安全性，筆者前瞻性研究了替格瑞洛、阿司匹林、替羅非班三聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合阿托伐他汀鈣在STEMI患者介入治療中的應(yīng)用效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[6]中STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 凝血功能正常，血漿凝血酶原時(shí)間(PT)11.0～14.0 s，凝血酶時(shí)間(TT)14～21 s，活化部分凝血活酶時(shí)間測(cè)定(APTT)28.0～40.0 s，血漿纖維蛋白原(FDP)2.00～4.00 g/L，血漿D-二聚體(D-D)<0.4 mg/L。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①心源性休克或心肌梗死機(jī)械并發(fā)癥(如室間隔穿孔、二尖瓣乳頭肌功能不全、心臟游離壁破裂等)者；②嚴(yán)重心功能不全者，存在嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、肺心病及嚴(yán)重支氣管哮喘等其他類型危重癥者；③對(duì)阿司匹林、低分子肝素、阿托伐他汀、替格瑞洛、阿司匹林、替羅非班及氯吡格雷藥物禁忌者；④凝血功能障礙者；⑤ PCI前已給予溶栓治療者；⑥發(fā)病前應(yīng)用華法林者；⑦藥物無法控制的高血壓者；⑧近3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重創(chuàng)傷者；⑨近1個(gè)月內(nèi)臟出血或近2周不能壓迫止血部位的大血管穿刺者。

1.3一般資料 選擇2016年1月—2017年3月本院收治的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的STEMI 患者100例作為研究對(duì)象，按照入組先后順序采用單雙號(hào)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組50例，男 31例，女19例；年齡42～76(61.52±9.88)歲；發(fā)病至入院時(shí)間(3.24±2.91)h(30 min～11.5 h)；伴糖尿病11例，高血壓26例，高血脂癥6例，外周動(dòng)脈疾病7例，有吸煙史24例； PT(12.57±1.56)s， TT(17.82 ±1.83)s， APTT(32.70±3.84)s， FDP(3.09±0.84)g/L， D-D(0.24±0.15)mg/L；病變數(shù)量：單支血管病變12例，雙支血管病變21例，多支血管病變17例；支架置入43例；Killip心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)24例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)12例。研究組50例，男 34例，女16例；年齡43～79(62.08±10.19)歲；發(fā)病至入院時(shí)間(3.18±2.74)h(40 min～11 h)；伴糖尿病14例，高血壓30例，高血脂癥8例，外周動(dòng)脈疾病8例，有吸煙史28例；PT(12.74±1.71)s，TT(17.38 ±1.92)s，APTT(32.92±4.11)s，F(xiàn)DP(3.28±0.63)g/L，D-D(0.26±0.13)mg/L；病變數(shù)量：單支血管病變9例，雙支血管病變23例，多支血管病變18例；支架置入46例；Killip心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)21例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)13例。2組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 2組患者入院后均完善相關(guān)輔助檢查，了解病情、病灶類型，均在發(fā)病12 h內(nèi)按照標(biāo)準(zhǔn)Seldinger 法行急診PCI，伴有1 支或以上的冠狀動(dòng)脈主干或主要分支狹窄≥70%者行支架置入，支架直徑按照(1.0～1.1)∶1選擇。對(duì)照組入院后均給予阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg口服，PCI后100 mg 1次/d維持口服；低分子肝素4 100 IU皮下注射，2次/d；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051409，規(guī)格：40 mg/片)首劑量40 mg口服，PCI后20～40 mg 1次/d口服；氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20000542，規(guī)格：25 mg/片)負(fù)荷劑量300 mg口服，PCI后75 mg 1次/d維持口服。研究組入院后阿司匹林、低分子肝素、阿托伐他汀鈣片劑量及用法與對(duì)照組一致，同時(shí)給予替格瑞洛(ASTraZeneca AB生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20120486，規(guī)格：90 mg/片)負(fù)荷劑量180 mg口服，PCI后90 mg 2次/d維持口服。2組PCI后均給予替羅非班(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20090225)10 μg/kg 3 min內(nèi)泵入，后以0.15 μg/(kg·min)持續(xù)泵入36 h。住院期間，依據(jù)患者病情需要給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類藥物及β受體阻斷劑治療。

1.5評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.1PCI前后TIMI血流分級(jí) 參照文獻(xiàn)[7]中標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。0級(jí)：無再灌注或閉塞遠(yuǎn)端無血流；1級(jí)：微量灌注(少量造影劑通過病變，但不能使遠(yuǎn)端血管顯影)；2級(jí)：部分再灌注或造影劑能使遠(yuǎn)端的血管顯影，但較正常的冠狀動(dòng)脈慢；3級(jí)：完全再灌注。

1.5.2血清炎癥因子及心肌酶水平 PCI前及PCI后72 h采集2組患者外周血，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒購自北京晶美生物工程有限公司；采用日立7000全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定心肌酶α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌鈣蛋白I(cTnI)水平。

1.5.3不良事件及不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組PCI后6個(gè)月內(nèi)主要心血管不良事件(MACE，包括死亡、心肌梗死、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)亞急性血栓形成)和不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、呼吸困難、血小板減少、白細(xì)胞減少、肝功能損害、皮疹、頭痛、出血等)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示，比較采用2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Manny-WhitelyU檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組PCI前后TIMI血流分級(jí)比較 2組PCI后TIMI血流分級(jí)均顯著高于PCI前(P均<0.05)，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組PCI前后TIMI血流分級(jí)比較 例

2.22組PCI后72 h血清hs-CRP及心肌酶譜指標(biāo)比較 2組PCI后72 h的血清hs-CRP水平均顯著低于PCI前(P均<0.05)，α-HBDH、CK、CK-MB及cTnI水平均顯著高于PCI前(P均<0.05)；研究組PCI后72 h的血清hs-CRP、α-HBDH、CK、CK-MB及cTnI水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2及表3。

表2 2組PCI前及PCI后72 h血清hs-CRP水平比較

表3 2組PCI前及PCI后72 h血清α-HBDH、CK、CK-MB、cTnI水平比較

注：①與PCI前比較，P<0.05。

2.32組PCI后6個(gè)月內(nèi)MACE及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組PCI后MACE及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4及表5。

3 討 論

STEMI是冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂誘發(fā)的血栓性阻及支架植入導(dǎo)致的血管內(nèi)膜損傷可引起炎性反應(yīng)。因而PCI后需進(jìn)行抗血小板、抗凝及抗炎治療。

表4 2組PCI后6個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生情況比較 例(%)

塞，血管內(nèi)膜下基質(zhì)膠原暴露，導(dǎo)致血小板黏附、激活與聚集，凝血酶形成，引發(fā)富含血小板的動(dòng)脈血栓，患者有顯著的心肌細(xì)胞缺氧缺血性損傷，引起心肌細(xì)胞凋亡，雖然PCI可快速恢復(fù)心肌血流灌注，緩解缺氧導(dǎo)致的心肌梗死邊緣區(qū)心肌細(xì)胞受損，但血小板活化及聚集引發(fā)的PCI后冠脈復(fù)流減少或無復(fù)流，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞持續(xù)性損傷或凋亡，且球囊擴(kuò)張阿司匹林通過與環(huán)氧化酶(COX)中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；瑢?dǎo)致COX失活，繼而阻斷了花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)化為血栓烷A2(TXA2)的途徑，抑制血小板聚集，被廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈疾病的基礎(chǔ)抗栓治療，其作用溫和，在各種血栓性疾病中，應(yīng)采用最小的有效劑量，長期服用。氯吡格雷是一種新型的抗血小板藥物，其屬于噻吩吡啶類衍生物，無活性藥物前體，用藥后經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系氧化成活性代謝產(chǎn)物，與二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，不可逆性阻斷ADP與受體結(jié)合，阻斷ADP激活血小板聚集過程，發(fā)揮抗血小板聚集作用。替羅非班是高效的可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原及血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，起到抑制血小板聚集，延長出血時(shí)間，抑制血栓形成的作用，其抗血小板聚集效果尤為明顯。劉愛民[8]觀察發(fā)現(xiàn)，肝素聯(lián)合替羅非班可降低AMI患者住院期間MACE發(fā)生率,半量與全量替羅非班聯(lián)合肝素治療效果相當(dāng),但半量出血風(fēng)險(xiǎn)低。他汀類藥物在AMI患者應(yīng)用效果獲得廣泛肯定，郭國勛等[9]研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀鈣術(shù)前口服可顯著改善急性冠脈綜合征(ACS)患者PCI后血流灌注，減輕炎性反應(yīng)及心肌損傷，減少近期心血管事件。2015版《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[6]強(qiáng)調(diào)，他汀類藥物除具有降脂作用外，還兼具抗炎、改善內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集的多效性，建議對(duì)無藥物禁忌的STEMI患者入院后應(yīng)盡早開始他汀類藥物治療，且無需考慮膽固醇水平。目前阿司匹林、替羅非班、氯吡格雷三聯(lián)抗血小板藥物結(jié)合阿托伐他汀鈣在STEMI的治療中應(yīng)用十分廣泛，該聯(lián)合方案抗栓療效更為理想，MACE發(fā)生率更低[10-11]。

表5 2組PCI后6個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

替格瑞洛是一類新型環(huán)戊基三唑嘧啶類抗血小板聚集藥物，2012年被我國PCI指南列為抗血小板治療藥物之一，歐美ACS相關(guān)指南亦將替格瑞洛作為抗血小板的用藥，且與氯吡格雷比較持續(xù)時(shí)間更長、起效更為迅速，近年來推薦等級(jí)優(yōu)于氯吡格雷[12]。劉然等[13]對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)患者換用替格瑞洛負(fù)荷劑量后，對(duì)血小板抑制作用更顯著，可顯著改善病變遠(yuǎn)端血管血流狀況。本研究結(jié)果顯示， 2組患者術(shù)后TIMI血流分級(jí)均顯著高于術(shù)前，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明替格瑞洛、阿司匹林、替羅非班與氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班抗栓治療對(duì)STEMI患者PCI后病變遠(yuǎn)端血管血流改善效果相當(dāng)；研究組PCI后72 h的hs-CRP、α-HBDH、CK、CK-MB及cTnI水平均顯著低于對(duì)照組，說明替格瑞洛在PCI后短期內(nèi)可顯著減輕炎癥及心肌細(xì)胞損傷程度，與文獻(xiàn)[14]報(bào)道較為一致。

替格瑞洛常見的不良反應(yīng)為呼吸困難及出血，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率分別為12.7%[15]和11.6%[16]，本研究中替格瑞洛呼吸困難及出血發(fā)生率分別為10.0%和12.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道接近； 2組PCI后MACE及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明替格瑞洛與氯吡格雷在STEMI患者PCI后應(yīng)用不增加MACE及不良反應(yīng)發(fā)生率，與Gurbel等[16]、Becker等[17]報(bào)道一致，與DiNicolantonio等[15]報(bào)道的差異較大，原因可能與選取樣本數(shù)量有關(guān)。

綜上所述，替格瑞洛、阿司匹林、替羅非班聯(lián)合阿托伐他汀鈣與氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班聯(lián)合阿托伐他汀鈣對(duì)STEMI患者PCI后病變遠(yuǎn)端血管血流改善效果相當(dāng)，MACE及不良反應(yīng)發(fā)生率亦相當(dāng)，但替格瑞洛聯(lián)合治療可顯著減輕炎癥及心肌細(xì)胞損傷程度，故筆者認(rèn)為其可作為STEMI患者PCI后抗栓治療的一線用藥。