IARC對結(jié)直腸癌篩查方式評估的解讀

朱康 周昌明 鄭瑩

摘要：國際癌癥研究所（IARC）通過對目前結(jié)直腸癌篩查方式的綜述回顧，對目前廣泛使用的糞便檢測、內(nèi)鏡檢查和CT結(jié)腸成像術(shù)對降低結(jié)直腸癌發(fā)病、死亡的效果及其收益/傷害比進(jìn)行了綜合的評估。認(rèn)為通過任何形式的糞便隱血檢測，降低結(jié)直腸癌死亡率的證據(jù)充足。但是，降低發(fā)病率的效果證據(jù)有限；單次內(nèi)鏡檢測降低發(fā)病率和死亡率的證據(jù)均十分充分。而CT結(jié)腸成像檢測在降低發(fā)病率和死亡率方面的證據(jù)均十分有限。上海市自2011年其啟動了全市居民大腸癌篩查項目，取得了良好的效果，但是在腸鏡的依從性上仍和美國存在較大差距，需要增加人群項目參與度，同時鼓勵50歲以上人群至少進(jìn)行一次腸鏡檢查，進(jìn)一步降低上海居民結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡的風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；篩查；糞便檢測；內(nèi)鏡檢查

中圖分類號：R730.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.19428/j.cnki.sjpm.2018.18825

引用格式：朱康，周昌明，鄭瑩.IARC對結(jié)直腸癌篩查方式評估的解讀[J].上海預(yù)防醫(yī)學(xué)，2018，30（9）：787-793.

Abstract：IARC reviews the current screening methods for colorectal cancer including the stool-based tests，endoscopic techniques，CT colonography and evaluates the outcomes with respect to preventive effects，adverse effects comprehensively.For stool-based tests，it is believed that there is sufficient evidence that it reduces the mortality of colorectal cancer but not much evidence that it reduces the incidence.For endoscopic techniques，there is sufficient evidence that it reduces both the disease morbidity and mortality.For CT colonography，there is not much evidence that it reduces either morbidity or mortality of the disease.Shanghai has launched the residents′ colorectal cancer screening program and achieved effective results since the year 2011.However，there is still a great gap between Shanghai and the United States in terms of compliance with endoscopy，so it is necessary to increase the population participation in the program.People over 50 years of age should be encouraged to at least take one colonoscopy annually so as to further reduce the morbidity and mortality of colorectal cancer among Shanghai residents.

Keywords：colorectal cancer；screening；stool-based test；endoscopic technique

2018年3月27日國際癌癥研究所（International Agency for Research on Cancer，IARC）在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)布了《The IARC Perspective on Colorectal Cancer Screening》的特別報道。該報道是IARC召集的由23名國際專家組成的專家組通過對隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials，RCT）、觀察性研究和模型估計的綜述回顧，對目前全球（主要是結(jié)直腸癌發(fā)病率較高的中高收入國家）廣泛使用的糞便基礎(chǔ)檢測、內(nèi)鏡檢查和CT結(jié)腸成像技術(shù)為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌篩查手段進(jìn)行了評估。評估的結(jié)局包括預(yù)防效果、不良反應(yīng)以及在平均風(fēng)險人群中的收益?zhèn)Ρ惹闆r。IARC的報告表明，有充分的證據(jù)表明糞便為基礎(chǔ)的檢測和單次內(nèi)鏡檢查可以有效降低結(jié)直腸癌的死亡率，并有充分證據(jù)證明了內(nèi)鏡檢查更可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率[1]。

1 對目前采用的篩查方法的評估結(jié)果

1.1 糞便為基礎(chǔ)的隱血試驗

以糞便為基礎(chǔ)的隱血試驗包括了愈創(chuàng)木脂化學(xué)法糞便潛血試驗（guaiac-based fecal occult blood tests，gFOBT）和免疫法潛血試驗（immunochemical fecal occult blood tests，iFOBT，亦稱Fecal Immunochemical test，F(xiàn)IT）；通常糞便隱血試驗篩查每1～2年進(jìn)行一次，陽性受試者通常需要進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)直腸鏡以明確。

gFOBT主要目的是為了檢測糞便中的血紅素。血紅素具有過氧化物酶的活性，可分解過氧化氫，當(dāng)血紅素與過氧化氫混合后就會將愈創(chuàng)木脂變?yōu)樗{(lán)色。IARC通過對所有采用gFOBT進(jìn)行篩查的研究回顧（包括了5篇在北美和歐洲的隨機(jī)對照試驗（RCT）和全球10項觀察性研究[2-6]）。當(dāng)gFOBT陽性受試者與后續(xù)腸鏡相結(jié)合，可以降低結(jié)直腸癌的死亡率。在45～80歲之間的人群，通過美國和西歐人群的隨機(jī)對照試驗顯示，與無篩查項目人群相比，采用低靈敏度gFOBT人群死于結(jié)直腸癌的風(fēng)險下降了9%～14%，采用高靈敏度gFOBT結(jié)直腸癌死亡風(fēng)險下降了16%～32%。但是gFOBT對降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的證據(jù)還十分有限。基于3項RCT和1項隊列，經(jīng)過11輪篩查的研究顯示，每2年采用低靈敏度的gFOBT進(jìn)行篩查對降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率是缺乏效果的[2-3，7-8]。另外，基于一項持續(xù)18年隨訪的隨機(jī)對照研究顯示，每1～2年采用高靈敏度的gFOBT篩查降低結(jié)直腸癌發(fā)病率的證據(jù)也是有限的[9]。

FIT是針對血紅蛋白中的珠蛋白成分的抗體，來檢測人類珠蛋白從而檢測下消化道出血的方法，且特異度較gFOBT更高。由于需要檢測樣品少、且檢測前不需要控制飲食，其依從性也更好。且截至目前，尚無隨機(jī)試驗提供FIT對發(fā)病和死亡的效果的數(shù)據(jù)，但是觀察性研究的發(fā)現(xiàn)結(jié)果高度一致。三項隊列研究顯示進(jìn)行FIT篩查組結(jié)直腸癌的相對死亡風(fēng)險比對照組低10%～40%[10-12]。意大利的一項生態(tài)學(xué)研究也顯示，在早期（2002—2004）組織每兩年一次FIT篩查的地區(qū)，比稍晚（2008—2009）開展的地區(qū)結(jié)直腸癌的相對死亡風(fēng)險降低[13]?？傮w而言，2年一次FIT降低結(jié)直腸癌死亡率的證據(jù)是非常充分的。由于FIT在臨床試驗中顯示無論是發(fā)現(xiàn)高級別腺瘤和結(jié)直腸癌效果還是順應(yīng)性，均好于gFOBT，F(xiàn)IT在降低結(jié)直腸癌死亡率上的效果至少和gFOBT是相當(dāng)?shù)?。對于FIT降低結(jié)直腸癌發(fā)病率的證據(jù)被認(rèn)為是有限的，僅有兩項隊列研究[14-15]和一項生態(tài)學(xué)研究[16]顯示了每2年一次FIT，經(jīng)過3輪試驗，在累積發(fā)病率上有小到中等的降低。

糞便為基礎(chǔ)的試驗潛在危害主要是心理傷害，篩查本身和收到陽性結(jié)果，對患者都會造成一定的心理上的不適，但是這種危害是相當(dāng)輕微和暫時的。同時，由于假陽性等問題，還存在不必要的轉(zhuǎn)診以及后續(xù)腸鏡所帶來的可能的醫(yī)療損傷。在模型的研究中，與不進(jìn)行篩查相比，所有糞便隱血篩查都能帶來質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life-years，QALY）的獲益，尤其是FIT和高靈敏度gFOBT?？傮w來說任意糞便隱血篩查帶來的獲益超過傷害的證據(jù)是充分的。

1.2 內(nèi)鏡檢查

內(nèi)鏡檢查是采用光學(xué)方法直接對結(jié)腸和直腸進(jìn)行檢查，包括乙狀結(jié)腸鏡和全結(jié)腸鏡。結(jié)腸鏡可用作主要的篩查工具，也可作為其他篩查方法陽性的人群進(jìn)行后續(xù)的檢查方法。

目前已知有四項大型的乙狀結(jié)腸鏡篩查隨機(jī)對照試驗（三項在歐洲，一項在美國）。所有的研究中乙狀結(jié)腸鏡篩查組結(jié)直腸癌的發(fā)病相對危險度均有顯著下降（18%～26%）[17-20]，除了一項研究以外[20]，其他三項研究都顯示篩查組死于結(jié)直腸癌的相對危險度下降了22%～31%。一項長達(dá)17年的跟蹤顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病和死亡在意向性分析集中持續(xù)下降，相對危險度分別降低了26%和30%[21]。

有大量的觀察性研究也證明了其效果，但是在IARC的這篇綜述中僅納入在篩查環(huán)境下的研究，包括了2項采用乙狀結(jié)腸鏡和5項采用全結(jié)腸鏡的隊列研究。最近的觀察性研究的meta分析顯示與對照組相比，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率都有顯著下降，使用全結(jié)腸鏡和乙狀結(jié)腸鏡的分別下降了70%和50%。其效果在遠(yuǎn)端結(jié)腸的強(qiáng)于在近端結(jié)腸[22]。

單次采用乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡降低結(jié)直腸癌的發(fā)病和死亡的證據(jù)是充分的。除了觀察性研究的結(jié)果意外，還包括了乙狀結(jié)腸鏡的隨機(jī)試驗。由于全結(jié)腸鏡包括了乙狀結(jié)腸部分，因此全結(jié)腸鏡在假陰性方面至少不會差于乙狀結(jié)腸鏡。

與糞便檢測相同，內(nèi)鏡篩查也可能會產(chǎn)生心理危害，以及乙狀結(jié)腸鏡陽性后不必要的轉(zhuǎn)診。內(nèi)鏡檢查還可能會引起嚴(yán)重的醫(yī)療傷害，其中出血和穿孔是最常見的，盡管發(fā)生率不高，結(jié)腸鏡檢查過程中發(fā)生上述意外的概率在0.01%～0.05%之間[23]。同時還存在一定程度的癌癥過度診斷，但是具體程度尚不確定。

模型研究中，與不進(jìn)行篩查相比，乙狀結(jié)腸鏡和全結(jié)腸鏡都提供了質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY）上的獲益[24]，總體而言單次乙狀結(jié)腸鏡或者單次全結(jié)腸鏡篩查都是利大于弊的證據(jù)是相當(dāng)充分的。采用進(jìn)行篩查，它的收益也是遠(yuǎn)超損害的，前提是全結(jié)腸鏡能夠以較高的質(zhì)量進(jìn)行。

1.3 CT結(jié)腸成像術(shù)

CT結(jié)腸成像術(shù)是一種基于影像學(xué)掃描的篩查技術(shù)，這種篩查方法是一種無創(chuàng)的可視化技術(shù)。在嚴(yán)格的清腸后經(jīng)肛管注入空氣或CO2擴(kuò)張腸腔，通過結(jié)腸掃描后經(jīng)過后處理（包括最大密度投影、表面遮蓋顯示、容積再現(xiàn)技術(shù)、多平面/曲面重建、CT仿真內(nèi)鏡、透明顯示和計算機(jī)輔助檢測等）展現(xiàn)結(jié)腸的三維圖像，以觀察其是否存在異?；虿∽僛25]。目前尚無已發(fā)表的有關(guān)CT結(jié)腸成像術(shù)對結(jié)直腸癌發(fā)病或者死亡的影響的隨機(jī)試驗研究。在IARC的這個評估中，納入的是對無癥狀的人群平行或者先后采用CT結(jié)腸成像術(shù)和全結(jié)腸鏡研究對腺瘤的檢出率的一項隨機(jī)試驗[26]和四項串聯(lián)研究[27-30]。在串聯(lián)研究中（只同一個人先后分別接受兩種方法檢測），高級別瘤變（高危腺瘤和癌），在兩種方式當(dāng)中相似；而在隨機(jī)試驗中結(jié)直腸癌的檢出率相似，而CT結(jié)腸成像對高危腺瘤的檢出率為5.6%，低于全結(jié)腸鏡（8.2%），該差異在調(diào)整參與度之后該差異消失。

CT結(jié)腸成像術(shù)的潛在危害包括放射相關(guān)效應(yīng)，腸外發(fā)現(xiàn)的后續(xù)效應(yīng)以及潛在的后續(xù)腸鏡帶來的損害。小部分的專家小組成員認(rèn)為由于缺乏重復(fù)的以發(fā)病或者死亡作為研究終點的隨機(jī)試驗或者觀察性研究，目前可獲取的數(shù)據(jù)僅對腺瘤檢出表現(xiàn)進(jìn)行了評價?？傮w而言，由于缺乏數(shù)據(jù)，證明采用單次CT結(jié)腸成像術(shù)篩查利大于弊的證據(jù)是不足的。

該文章對目前各種主要篩查技術(shù)對結(jié)直腸癌發(fā)病、死亡和收益/傷害比的證據(jù)總結(jié)見表1。

1.4 不同篩查技術(shù)的效果比較

一項綜合了9項隨機(jī)試驗的meta分析顯示，乙狀結(jié)腸鏡比gFOBT在降低結(jié)直腸癌發(fā)病率上更優(yōu)，但在降低死亡率上沒有差異[31]。另一項隨機(jī)研究和篩查環(huán)境下觀察性研究顯示全結(jié)腸鏡在降低結(jié)直腸癌死亡率上比乙狀結(jié)腸鏡和gFOBT更好，盡管證據(jù)質(zhì)量由于研究設(shè)計不同導(dǎo)致的異質(zhì)性以及該比較方法的固有偏倚[32]。單次使用內(nèi)鏡篩查對高級別瘤變的發(fā)現(xiàn)率比單次使用糞便隱血試驗高。然而，通過連續(xù)5輪的每2年一次的FIT篩查，對高級別瘤變的發(fā)現(xiàn)率與采用單次全結(jié)腸鏡篩查的發(fā)現(xiàn)率相似[33]。以目前的證據(jù)評價各個篩查方法的比較效果，證據(jù)仍舊是不充分的。

總之，在結(jié)直腸癌的篩查方法中，目前廣泛使用的糞便隱血試驗（gFOBT和FIT）和下消化道內(nèi)鏡檢查（乙狀結(jié)腸鏡和全結(jié)腸鏡）均有充分的證據(jù)顯示其能降低結(jié)直腸癌的死亡率，各種方式的獲益均遠(yuǎn)超損害。但是評價某種方式是否優(yōu)于另一種方式，證據(jù)仍舊不夠充分。

2 美國大腸癌篩查取得顯著效果

結(jié)直腸癌是全球男性第三、女性第二高發(fā)的惡性腫瘤，占全球每年新發(fā)癌癥病例的10%[34]。結(jié)直腸癌的發(fā)病與社會經(jīng)濟(jì)水平和生活方式高度相關(guān)[35]。全球各國由于社會發(fā)展水平不同、醫(yī)療水平差異和篩查工作的不同，5年的凈生存率差異顯著。美國的結(jié)腸癌年齡標(biāo)化5年凈生存率（2010—2014隊列）為64.9%，中國為57.6%，而經(jīng)濟(jì)條件更差的地區(qū)可低至30%[36]。

美國自1970年到2015年結(jié)直腸癌的死亡率下降了52%[37]。結(jié)直腸癌的篩查功不可沒。隨著公眾教育普及以及醫(yī)保政策的改變，美國2015年美國50歲以上人群已達(dá)到60%，而中國該比例不足15%[38]。篩查通過早發(fā)現(xiàn)、早治療可以降低結(jié)直腸癌的死亡。同時通過對癌前病變的早發(fā)現(xiàn)和摘除，還能以期降低其發(fā)病率。通過對危險因素的干預(yù)和篩查的普及，2005—2014年，美國的結(jié)直腸癌發(fā)病率以每年2%～3%的速度逐漸降低[37]。

美國預(yù)防服務(wù)工作組（US Preventive Services Task Force，USPSTF）的推薦是50～75歲的成年人每年進(jìn)行糞便隱血檢測、每5年進(jìn)行乙狀結(jié)腸鏡檢查同時每3年一次糞便隱血檢測或是每10年一次全結(jié)腸鏡檢查[39]。

3 結(jié)直腸癌篩查領(lǐng)域的新方法

在結(jié)直腸癌篩查的方法上，目前主要采用的方法有糞便隱血檢測、內(nèi)鏡檢查以及CT結(jié)腸成像術(shù)。目前這些方法已經(jīng)在全球進(jìn)行了廣泛的應(yīng)用和實踐。同時在結(jié)腸癌篩查領(lǐng)域也出現(xiàn)了新的技術(shù)，但尚未得到廣泛應(yīng)用。包括膠囊內(nèi)鏡檢查、糞便生物標(biāo)志物分析（如多靶點糞便DNA檢測），血液檢測（如血清Septin 9 DNA甲基化檢測）或是呼氣試驗[1]。

結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡（colon capsule endoscopy，CCE）是一種無創(chuàng)、依從性好，直觀的檢查手段，通過腸道準(zhǔn)備后吞服帶有攝像頭的膠囊，直接觀察腸道是否存在病變[40]。但其也存在價格較高、不能人為控制、無法采樣活檢等缺點。

多靶點糞便DNA（multi-target stool，DNA，MT-sDNA）是一種新的基于糞便樣本的檢測方法，對一套綜合指標(biāo)進(jìn)行檢測，包括兩個高辨識度的甲基化基因（BMP3和NDRG4）、7個KRAS基因的點突變、一個人DNA的標(biāo)志物（β-actin）以及糞便血紅蛋白[41]。檢測目前已經(jīng)通過了FDA的批準(zhǔn)作為美國結(jié)直腸癌篩查的方式之一，三年一次的檢測同時被納入Medicare的保險范圍[42]。

Septin廣泛分布于除植物外所有真核生物中，具有 GTPase 活性的保守骨架蛋白基因家族，與細(xì)胞分裂有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)定位于17q25.3上的Septin9的v2啟動子區(qū)甲基化水平在結(jié)直腸癌組織中最高，而在健康或者其他疾病中較低，因此認(rèn)為Septin9啟動子區(qū)異常甲基化可作為結(jié)直腸癌潛在的診斷標(biāo)志物[43]。

而呼氣試驗則主要檢測人呼出氣體中的揮發(fā)性有機(jī)物（volatile organic compounds，VOCs），通過氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（GC-MS）來進(jìn)行VOC的識別和定量，通過傳感分析儀對呼出氣體進(jìn)行識別，構(gòu)成不同呼氣模式后進(jìn)行分組。通過不同VOC在結(jié)直腸癌和非結(jié)直腸癌患者中的不同分布，識別出患者是否為高危腺瘤，其靈敏度和特異度分別可達(dá)100%和88%[44]。

4 對上海市大腸癌篩查的思考

隨著生活方式的改變和老齡化的加劇，上海市結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢。2011年，上海啟動了覆蓋全市的公共衛(wèi)生項目——社區(qū)居民大腸癌篩查項目。該項目采用的篩查方式是，對居民進(jìn)行問卷評估和FIT的初篩，任意陽性的受試者建議進(jìn)行全結(jié)腸鏡的進(jìn)一步檢測。目前第一輪篩查結(jié)果已經(jīng)顯示出了明顯結(jié)果，通過篩查發(fā)現(xiàn)了6 668例腺瘤和1 630例結(jié)直腸癌，結(jié)直腸癌發(fā)現(xiàn)率為201.35/10萬，51.6%的患者診斷時為0～1期[45]。但是仍發(fā)現(xiàn)及時在初篩陽性的受試者中，腸鏡的依從性也僅為39.8%。與美國50歲以上60%的覆蓋率相比仍存在較大差距。

作為上海市政府支付的公共衛(wèi)生項目，大腸癌篩查的成本效果分析結(jié)果也同樣重要。但是由于最終的觀察終點需要較長的時間，目前國際上的研究多是采用模型的方法（以Markov模型為主）來模擬未來結(jié)直腸癌篩查的成本效果分析結(jié)果。由于各個地方和國家情況不同，對于何種方式具有最佳的篩查成本效益，并無統(tǒng)一的結(jié)論。如美國的綜述有顯示乙狀結(jié)腸鏡聯(lián)合糞便隱血試驗為最佳的策略[43]；香港的研究顯示每年1次iFOBT可能是結(jié)直腸癌篩查最具成本效果的方案[44-45]。但是無論何種設(shè)定下的何種研究，證據(jù)都一致顯示任何措施的結(jié)直腸癌篩查，都具有較好的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。

IARC的本次報告中明確了即使單次腸鏡，在降低結(jié)直腸癌死亡率和發(fā)病率中都是有充分證據(jù)的。在目前推行的全市以FIT為主的結(jié)直腸癌篩查工作的同時，相關(guān)研究也顯示鼓勵50歲以上的人群，尤其是具有高危因素的人群，至少進(jìn)行一次結(jié)腸鏡，意義重大[46-47]。同時，需要提高篩查項目更高的參與度，以降低結(jié)直腸癌發(fā)病與死亡的風(fēng)險。需要提高公民對結(jié)直腸癌和其他下消化道疾病的認(rèn)識，同時創(chuàng)新醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的支付機(jī)制，與上海市公共衛(wèi)生服務(wù)相結(jié)合，形成合力，共同降低上海大腸癌的發(fā)病率和死亡率。

參考文獻(xiàn)

[1]LAUBY-SECRETAN B，VILAHUR N，BIANCHINI F，et al.The IARC perspective on colorectal cancer screening[J].N Engl J Med，2018，378（18）：1734-1740.

[2]KRONBORG O，J

？倝 RGENSEN O D，F(xiàn)ENGER C，et al.Randomized study of biennial screening with a faecal occult blood test： results after nine screening rounds[J].Scand J Gastroenterol，2004，39（9）：846-851.

[3]KRONBORG O，J？RGENSEN O D，F(xiàn)ENGER C，et al.Randomized study of biennial screening with a faecal occult blood test：results after nine screening rounds[J].Scand J Gastroenterol，2004，39（9）：846-851.SCHOLEFIELD J H，MOSS S M，MANGHAM C M，et al.Nottingham trial of faecal occult blood testing for colorectal cancer：a 20-year follow-up[J].Gut，2012，61（7）：1036-1040.

[4]FAIVRE J，TAZI M A，EL M T，et al.Faecal occult blood screening and reduction of colorectal cancer mortality：a case-control study[J].Br J Cancer，1999，79（3-4）：680-683.

[5]HAMZA S，COTTET V，TOUILLON N，et al.Long-term effect of faecal occult blood screening on incidence and mortality from colorectal cancer[J].Dig Liver Dis，2014，46（12）：1121-1125.

[6]LIBBY G，BREWSTER D H，MCCLEMENTS P L，et al.The impact of population-based faecal occult blood test screening on colorectal cancer mortality：a matched cohort study[J].Br J Cancer，2012，107（2）：255-259.

[7]PITKNIEMI J，SEPPK，HAKAMA M，et al.Effectiveness of screening for colorectal cancer with a faecal occult-blood test，in Finland[J].BMJ Open Gastroenterol，2015，2（1）：e000034.

[8]ALLISON J E.The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer[J].N Engl J Med，2001，344（13）：1022-1023.

[9]GIORGI R P，VICENTINI M，SACCHETTINI C，et al.Impact of screening program on incidence of colorectal cancer：a cohort study in Italy[J].Am J Gastroenterol，2015，110（9）：1359-1366.

[10]CHIU H M，CHEN S L，YEN A M，et al.Effectiveness of fecal immunochemical testing in reducing colorectal cancer mortality from the One Million Taiwanese Screening Program[J].Cancer，2015，121（18）：3221-3229.

[11]VENTURA L，MANTELLINI P，GRAZZINI G，et al.The impact of immunochemical faecal occult blood testing on colorectal cancer incidence[J].Dig Liver Dis，2014，46（1）：82-86.

[12]ZORZI M，F(xiàn)EDELI U，SCHIEVANO E，et al.Impact on colorectal cancer mortality of screening programmes based on the faecal immunochemical test[J].Gut，2015，64（5）：784-790.

[13]COSTANTINI A S，MARTINI A，PULITI D，et al.Colorectal cancer mortality in two areas of Tuscany with different screening exposures[J].J Natl Cancer Inst，2008，100（24）：1818-1821.

[14]SCHOEN R E，PINSKY P F，WEISSFELD J L，et al.Colorectal-cancer incidence and mortality with screening flexible sigmoidoscopy[J].N Engl J Med，2012，366（25）：2345-2357.