小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎的系統(tǒng)評價(jià)

★ 程連華 章文春（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)2015級碩士研究生 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 南昌 330004）

膽汁反流性胃炎（BRG）是消化系統(tǒng)常見疾病之一，是指由于原發(fā)性或繼發(fā)性等原因?qū)е掠拈T功能紊亂，或胃切除術(shù)后引起堿性腸液、膽汁返流入胃，損傷胃黏膜屏障，最終導(dǎo)致胃黏膜出現(xiàn)水腫、充血、糜爛等炎癥現(xiàn)象［1］。近年來有關(guān)小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎的研究日漸增多，但還未見其相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)，為了更全面地探討小柴胡湯加減對比西藥治療膽汁反流性胃炎的臨床療效，我們對相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）。研究對象符合：西醫(yī)診斷參照《慢性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診斷、辨證和療效標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》［2］、《實(shí)用消化病診斷學(xué)》［3］；中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］中肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛弱證三型。干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為“小柴胡湯加減”，對照組為西藥。結(jié)局指標(biāo)：①臨床有效率；②癥狀緩解情況，如：胃痛、胃灼熱、噯氣、飽脹、泛酸苦水等。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)，僅取較早發(fā)表或信息最全的一篇，其余都給予排除；個(gè)案報(bào)導(dǎo)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床基礎(chǔ)研究、綜述、專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；資料缺失而致指標(biāo)結(jié)果評估受影響者；干預(yù)措施無具體藥物成分或?qū)嶒?yàn)組聯(lián)合運(yùn)用西藥、其它經(jīng)典方劑干預(yù)者；合并有器官、血液系統(tǒng)、器質(zhì)性病變等嚴(yán)重疾病者。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、VIP（維普網(wǎng)）、WanFang Data（萬方數(shù)據(jù)庫）、CNKI（中國知網(wǎng)）、CBM（中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)）均為建庫至2017年11月13日，中文檢索詞：小柴胡、膽汁反流性胃炎。以CNKI為例專業(yè)檢索：SU=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）OR TI=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）OR KY=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）OR AB=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選、提取文獻(xiàn)資料，評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，由2位評價(jià)員共同承擔(dān)，如遇分歧討論解決或交由第三者協(xié)助裁定。篩選文獻(xiàn)，運(yùn)用Microsoft Excel 2003軟件提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容主要包括：①文獻(xiàn)一般信息，包括作者、年代、篇名等；②研究設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評價(jià)的關(guān)鍵要素；③試驗(yàn)組與對照組患者基本情況，包括納入例數(shù)、性別、年齡等；④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、癥狀緩解情況。用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具［5］對納入研究的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）的進(jìn)行評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Meta分析軟件RevMan 5.2進(jìn)行分析。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（RR），各效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間（comfidence interval，CI）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算各RCTs間是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的RCTs（P＞0.05，I2＜50%）采取固定效應(yīng)模型；如有異質(zhì)性的RCTs（P＜0.05），先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的因素，如干預(yù)措施、療程、基線資料的差異等，然后對各個(gè)亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量的合并，若各RCTs間無明顯臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，采取隨機(jī)效應(yīng)模型，并謹(jǐn)慎對待結(jié)果。如納入的RCTs資料不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，采取描述性分析的方法。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出224篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，排除215篇文獻(xiàn)，最終納入9個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），納入膽汁反流性胃炎患者共計(jì)793例，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎的文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià) 納入研究包括文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表年代、例數(shù)、干預(yù)措施、療程以及干預(yù)治療后的療效結(jié)局指標(biāo)。見表1。

表1 納入研究的基本特征

運(yùn)用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具（Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0）對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，其中包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實(shí)施者采用盲法；④對結(jié)果測量者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。表2主要是讓讀者整體上明白納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，納入9個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，有3個(gè)研究［1，10-12］分組方法為明確，有6個(gè)研究［6-8，10，12-13］采用隨機(jī)分配，但均未提及用何種隨機(jī)方法。對于分配隱匿、盲法、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其它偏倚風(fēng)險(xiǎn)，9篇納入文獻(xiàn)均交代不清，所以，總體納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量不高。見圖2、圖3。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

圖3 納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 結(jié)局指標(biāo)涉及臨床療效（有效率）的共 9 個(gè) RCTs［1，6-13］，為（P=0.97，I2=0%），之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=4.34，95%CI（2.71，6.94），P＜0.00001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎對比西藥在臨床療效方面更有優(yōu)勢，如圖4。

圖4 小柴胡湯加減與西藥治療膽汁反流性胃炎臨床療效比較

2.3.2 緩解臨床癥狀 結(jié)局指標(biāo)涉及具體臨床癥狀，如胃灼熱、噯氣、飽脹、泛酸苦水，共有 4 個(gè) RCTs［1,7-8,10］，涉及胃痛的有 5 個(gè) RCTs［1,7-8,10-12］，其總（P=0.94，I2=0%），之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并 效 應(yīng) 量 為［OR=5.54，95%CI（3.93，7.82），P＜0.00001］，說明小柴胡湯加減治療組在改善臨床癥狀方面優(yōu)于西藥組，其中：①胃灼熱改善情況：為（P=0.99，I2=0%），之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并 效 應(yīng) 量 為［OR=9.03，95%CI（3.80，21.47），P＜0.00001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組；②胃痛改善情況：為（P=0.38，I2=5%），之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=5.92，95%CI（2.87，12.23），P＜0.00001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組；③噯氣改善情況：為（P=0.83，I2=0%），之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=4.73，95%CI（2.28，9.81），P＜0.0001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組；④飽脹改善情況：為（P=0.67，I2=0%），之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=4.26，95%CI（2.00，9.07），P=0.0002］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組；⑤泛酸苦水改善情況：為（P=0.49，I2=0%），之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=5.27，95%CI（2.34，11.86），P＜0.0001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組。如圖5。

圖5 小柴胡湯加減與西藥治療膽汁反流性胃炎在緩解臨床癥狀方面比較

2.3.3 發(fā)表偏倚 分別以納入文獻(xiàn)的OR值為橫坐標(biāo)，以SE（log［OR］）為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。根據(jù)小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎臨床有效率制作漏斗圖。結(jié)果漏斗圖對稱，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚不大。

圖6 小柴胡湯加減與西藥治療膽汁反流性胃炎臨床療效方面漏斗圖

3 討論

膽汁反流性胃炎（BRG）是消化道常見多發(fā)病，又稱堿性反流性胃炎，臨床以胃脘部疼痛、噯氣、胃部灼熱、泛酸苦水、飽脹、納差、乏力、消瘦等為特征，屬中醫(yī)“胃痛”“嘔吐”“嘈雜”等范疇，其病變部位主要涉及肝、膽、脾、胃等諸臟?！鹅`樞·四時(shí)氣第十九》篇謂：“邪在膽，逆在胃，膽液泄則口苦，胃氣逆則嘔苦?！?/p>

小柴胡湯出自張仲景之《傷寒論》，“傷寒五六日中風(fēng)，往來寒熱……心煩喜嘔……或脅下痞硬……小柴胡湯主之。”原方為“柴胡半斤、黃芩三兩、人參三兩、半夏半升（洗）、甘草（炙）、生姜各三兩、大棗十二枚（擘）”，主治邪犯少陽，半表半里證。方中柴胡辛平輕清，疏利氣機(jī)，宣透少陽外郁之邪，黃芩苦寒重濁，清熱除煩，平熄少陽內(nèi)積之火，半夏辛溫干燥，開結(jié)化飲，散水和胃，人參甘味安中，扶益元?dú)猓蓽刂兄箛I，大棗可補(bǔ)脾和胃，甘草可助正達(dá)邪，調(diào)和諸藥，全方寒熱并用，攻補(bǔ)兼施。

現(xiàn)代臨床常加減運(yùn)用［1，6-13］，如若兼脾胃虛弱者，可加黃芪、黨參、白術(shù)、砂仁；偏胃寒者加吳茱萸、高良姜；胃脹滿者加香附、枳實(shí)；疼痛嚴(yán)重加佛手、元胡索、川楝子；脾胃濕熱加黃連、蒲公英、竹茹；久病兼有血瘀者加沒藥、乳香、丹參；胃鏡見載膜出血、水腫者，去人參加三七粉、連翹、敗醬草、地榆；熱盛便秘者加大黃；心煩者加梔子；納差加焦三仙；嘈雜加黃連；反酸加瓦楞子、竹茹；腹脹加厚樸；胃陰虧虛者加麥冬、石斛；肝胃不和型加沉香、川楝子、旋覆花；粘膜糜爛或潰瘍加珍珠粉、三七粉以斂瘡生肌，祛瘀生新；粘膜蒼白變薄去人參改太子參，加百合、玉竹以益氣養(yǎng)陰；胃內(nèi)潴留液較多、混濁粘稠加炒牽牛子、虎杖以清熱逐飲。

目前單純應(yīng)用西藥治療膽汁反流性胃炎，如嗎丁啉、雷尼替丁、法莫替丁、鋁碳酸鎂、硫糖鋁等均以促進(jìn)膽汁的排泄，保護(hù)胃黏膜和加快胃的排空為主要目標(biāo)，但治療后易反復(fù)且副作用大，故臨床效果不甚理想［14-18］。現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究表明［19-21］，小柴胡湯具有保護(hù)胃黏膜、增加胃腸道平滑肌收縮、促進(jìn)胃排空等作用，且副作用小、經(jīng)濟(jì)安全。

本研究的結(jié)果存在局限性：本系統(tǒng)評價(jià)納入11個(gè)研究，均為小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，對照組只涉及西藥一種干預(yù)方式，文獻(xiàn)檢索未檢索到小柴胡湯加減聯(lián)合西藥對比小柴胡湯加減治療的報(bào)道，且納入的研究質(zhì)量總體較低，未作多中心，從而使偏倚風(fēng)險(xiǎn)增大。大部分研究均未描述采取何種隨機(jī)方法，且所有研究均未提及采用盲法，因此，存在實(shí)施、測量以及選擇性偏倚的可能。改進(jìn)之處就是希望在以后臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)，對方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行改進(jìn)，主要有以下幾個(gè)方面：①增大研究的樣本量；②明確隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的原則和方法并嚴(yán)格按照要求執(zhí)行；③詳細(xì)描述干預(yù)措施的具體實(shí)施過程；④對所納入的研究病人進(jìn)行隨訪。

綜上所述，小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎經(jīng)濟(jì)安全、療效肯定，值得推廣。同時(shí)臨床也需要更多的高質(zhì)量、多方面的隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)來評價(jià)驗(yàn)證。