阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的療效及生存分析

馬 靚，陳 平

（鹽城市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇224000）

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，5年生存率僅20%[1]，在全球癌癥的死亡率中排第一位，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的85%以上。大多數(shù)肺癌患者在確診時(shí)已是晚期，存在不同程度的轉(zhuǎn)移，因此其5年生存率較低。目前NCCN指南中推薦NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)化療為含鉑兩藥聯(lián)合方案，但耐藥后的二線、三線化療的療效有限，導(dǎo)致患者一線治療失敗后缺乏可更換的較佳方案。隨著腫瘤分子生物學(xué)的進(jìn)展，分子靶向治療越來(lái)越受到重視。目前，個(gè)體分子靶向治療已廣泛應(yīng)用于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC患者，并取得了不錯(cuò)的療效，但是驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的大部分患者最終會(huì)獲得性耐藥，何況仍有很大一部分患者無(wú)驅(qū)動(dòng)基因，因此需尋找新的治療靶點(diǎn)。由于新生血管形成在腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起至關(guān)重要的作用，血管靶向治療可以通過阻斷血管生成來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。甲磺酸阿帕替尼是一種小分子抗血管生成口服藥，在晚期消化道腫瘤及晚期乳腺癌的二線及以上治療中均取得較明顯的效果[2]。有研究指出，化療聯(lián)合阿帕替尼可進(jìn)一步改善其抗腫瘤作用[3]。目前關(guān)于阿帕替尼治療晚期胃癌、乳腺癌的臨床試驗(yàn)較多，而對(duì)NSCLC的研究并不多。本研究選取2016年1月—2018年1月我院就診的68例晚期非鱗NSCLC患者，旨在評(píng)價(jià)阿帕替尼聯(lián)合化療的療效及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 68例晚期非鱗NSCLC患者，隨機(jī)分為靶向組和聯(lián)合組各34例。靶向組中男性20例，女性14例，年齡40～78歲，平均54.5±6.7歲；聯(lián)合組中男性18例，女性16例，年齡37～72歲，平均53.7±8.3歲；兩組性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 18～75周歲；（2）經(jīng)病理學(xué)確診為非鱗 NSCLC；（3）臨床分期Ⅲ期或Ⅳ期，且一線治療后（至少接受過一次系統(tǒng)化療后）疾病進(jìn)展；（4）本次治療與之前治療間隔至少4 周；（5）PS 評(píng)分≤2 分；（6）未接受其他抗血管生成藥，一線治療失敗后未應(yīng)用靶向藥，既往未接受過紫杉類藥物化療；（7）至少有1個(gè)可測(cè)量靶病灶且靶病灶未經(jīng)過放療；（8）簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.2 治療方法 靶向組：?jiǎn)斡冒⑴撂婺崞?00 mg/d，服用≥2個(gè)月。聯(lián)合組：口服阿帕替尼500 mg/d，同時(shí)靜脈給予紫杉醇175 mg/m2，每3周1次，化療藥應(yīng)用≥2個(gè)周期。治療方案應(yīng)用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)

1.3 觀察指標(biāo) （1）近期療效評(píng)價(jià)：治療1個(gè)月后進(jìn)行首次療效評(píng)估，以后每2周期進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)估。按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），客觀反應(yīng)率ORR=CR+PR/總例數(shù)，疾病控制率DCR=CR+PR+SD/總例數(shù)。（2）生存期：隨訪截至?xí)r間為2018年6月10日。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）定義為患者從治療開始至病情進(jìn)展的時(shí)間；總生存期（OS）定義為患者從治療開始至死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。（3）不良反應(yīng)：CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)以及患者不能耐受主動(dòng)退出研究時(shí)，治療予以終止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效評(píng)價(jià) 兩組均無(wú)CR患者。靶向組PR 4例（11.8%），SD 12例（35.3%），PD 18例（52.9%），聯(lián)合組PR 8例（23.5%），SD 16例（47.1%），PD 10例（29.4%），靶向組和聯(lián)合組ORR分別為11.8%和23.53%（χ2=6.358，P=0.038），DCR 分別為 47.1%和70.6%（χ2=5.128，P=0.047）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 影響生存期及療效相關(guān)因素分析 靶向組與聯(lián)合組相比，中位PFS為4個(gè)月vs 8個(gè)月，中位OS為7.5個(gè)月vs 12.5個(gè)月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。患者性別、年齡、吸煙史、EGFR狀態(tài)（EGFR19、20、21任何一個(gè)外顯子突變即稱為EGFR突變陽(yáng)性）、臨床分期、PS評(píng)分等不同亞組間ORR、DCR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而PS評(píng)分是影響PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。PS評(píng)分0～1分患者的PFS和OS均優(yōu)于PS評(píng)分2分的患者（P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 68例患者中52例（76.5%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中44例（64.7%）為 1～2級(jí)輕度不良反應(yīng)，包括手足綜合征、神經(jīng)毒性、高血壓等，在減量或停藥后好轉(zhuǎn)，未見消化道大出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

多項(xiàng)研究表明，抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，關(guān)鍵是要抑制腫瘤新生血管的形成。VEGF/VEGFR是影響血管生成的重要配體和受體，在NSCLC和大部分轉(zhuǎn)移瘤中高表達(dá)，是控制血管生成的主要因素。在預(yù)后不佳的腫瘤中，血清VEGF表達(dá)水平均有不同程度的升高。為了產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效應(yīng)，需要對(duì)VEGF/VEGFR進(jìn)行抑制[4]。大多數(shù)抗血管生成藥物主要通過單克隆抗體阻斷VEGF配體，或通過單克隆抗體阻斷TKI，直接抑制VEGFR，最終阻斷VEGF與VEGFR結(jié)合，抑制下游通路激活這兩條途徑來(lái)抑制下游通路的激活[5]?？寡苌伤幬镞€可以造成腫瘤血管結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺血壞死[6]，因此血管靶向治療在NSCLC中起重要作用。一批抗血管生成藥物的出現(xiàn)，為NSCLC的治療帶來(lái)新的曙光，但目前這些藥物大都處于臨床試驗(yàn)階段。晚期NSCLC二線治療用藥雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽，明顯延長(zhǎng)NSCLC患者的PFS和OS，2014年12月首次在美國(guó)獲批上市。歐洲研究證實(shí)，尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽二線治療非鱗NSCLC患者的OS和PFS均較單獨(dú)使用多西他賽顯著提高[7]。

表1 影響晚期NSCLC患者療效及生存期的因素分析

近年來(lái)，肺癌的靶向治療在我國(guó)也逐漸受到重視[8]，目前國(guó)內(nèi)廣泛用于晚期非鱗NSCLC的抗血管治療藥物主要是貝伐珠單抗，與化療聯(lián)合取得不錯(cuò)的療效。我國(guó)自主創(chuàng)新研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼，主要獲批用于治療二線及以上化療失敗的晚期胃癌患者。目前阿帕替尼在肺癌的臨床應(yīng)用仍在研究階段。張力等[9]一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)探討晚期非鱗NSCLC患者在接受二線及以上治療失敗后，采用阿帕替尼治療的有效性及安全性，共納入135例患者，按2:1比例隨機(jī)分成阿帕替尼組和安慰劑組，前者給予阿帕替尼750 mg，每日1次，后者給予安慰劑，直至出現(xiàn)PD或不可耐受的毒副反應(yīng)。結(jié)果表明，阿帕替尼組和安慰劑組的PFS為4.7個(gè)月vs 1.9個(gè)月，ORR為12.2%vs 0%，DCR為vs 24.4%，阿帕替尼組的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其中高血壓、蛋白尿和手足綜合征等常見，但可通過對(duì)癥處理及減量或者停藥來(lái)改善。該研究結(jié)果表明，非鱗NSCLC晚期患者應(yīng)用阿帕替尼的療效不錯(cuò)，不良反應(yīng)也在可控范圍內(nèi)，使用相對(duì)安全。Ding等[10]報(bào)道2例晚期NSCLC一線化療和三線化療失敗后使用阿帕替尼治療，PFS分別達(dá)到4.6個(gè)月和6個(gè)月。李旭等[11]選取86例晚期NSCLC，分為觀察組（阿帕替尼850 mg/d）和對(duì)照組（紫杉醇75 mg/m2）各43例，結(jié)果顯示阿帕替尼治療后患者血清癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平均明顯下降，總有效率明顯提高，再次證實(shí)阿帕替尼在晚期NSCLC患者中的良好效果。本研究結(jié)果顯示，單用阿帕替尼對(duì)晚期NSCLC有效，這與張力等[9]研究結(jié)果一致。在本研究中，選擇已經(jīng)證實(shí)在晚期NSCLC中取得良好效果的阿帕替尼作為靶向組，化療聯(lián)合阿帕替尼作為聯(lián)合組，療效評(píng)估提示聯(lián)合組相對(duì)于單藥阿帕替尼靶向治療能取得更好的療效，并且其毒副反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，多數(shù)不良反應(yīng)程度較輕且可逆。在研究過程中，通過分析不同亞組間的PFS和OS，判斷出患者性別、年齡、EGFR狀態(tài)、臨床分期、吸煙情況等均不是其治療效果的相關(guān)影響因素，僅有PS評(píng)分影響其治療結(jié)果。

綜上所述，阿帕替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌的二線及以上治療中有較好的療效，聯(lián)合紫杉醇化療能有更好的疾病控制及生存獲益,尤其是PS評(píng)分好的患者，療效更佳。阿帕替尼在多種實(shí)體腫瘤包括晚期NSCLC的治療中顯示較好的療效[12-14]，但仍存在以下問題需要思考：（1）阿帕替尼能否在晚期NSCLC患者腫瘤負(fù)荷較小、PS評(píng)分較好時(shí)提早使用，如用于二線甚至一線治療；（2）目前阿帕替尼在晚期胃癌的臨床應(yīng)用較為成熟，在其他腫瘤如肺癌、乳腺癌等實(shí)體腫瘤中雖然取得一定的成果，但仍需進(jìn)一步研究病理類型以及免疫組化的差異會(huì)不會(huì)造成療效的差異；（3）目前臨床上缺乏特異性的生物指標(biāo)來(lái)篩選和預(yù)測(cè)阿帕替尼治療敏感性[15]，因此如何精準(zhǔn)選擇受益人群，使其獲取更大的療效，需要進(jìn)一步研究。