中藥灌腸防治TIPS治療肝硬化門靜脈高壓伴上消化道出血術(shù)后肝性腦病臨床觀察

田廣俊，池曉玲，常鋼，孟凡喆，曹敏玲，黎英賢，徐浩祥，梁宏才，趙朋濤，吳曉菊，蕭煥明

廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

門靜脈高壓癥是肝硬化發(fā)展過程中的重要病理生理環(huán)節(jié)，也是肝硬化失代償期的重要臨床表現(xiàn)之一，常伴有食管胃底靜脈曲張、破裂出血等。門脈高壓所致上消化道出血是患者死亡的主要原因之一[1]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)通過在肝靜脈與門靜脈之間的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)建立分流道，以微創(chuàng)的方式，從結(jié)構(gòu)上顯著降低門靜脈阻力，是降低肝硬化患者門靜脈壓力的關(guān)鍵措施之一。而單純TIPS術(shù)無法完全避免出血，主要因曲張靜脈病理改變在分流術(shù)后仍持續(xù)存在。而上消化道出血又是誘發(fā)肝硬化患者肝性腦病(HE)的常見原因[2]。因此，如何有效降低此類患者術(shù)后再次出血，進(jìn)一步避免肝性腦病等的發(fā)生，逐漸成為該領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。

近年來，中藥灌腸療法通過“清熱解毒通腑”的作用，在防治肝性腦病中應(yīng)用廣泛，但TIPS術(shù)后行中藥灌腸防治肝性腦病的有效性和安全性尚不明確。本研究擬通過回顧分析TIPS術(shù)后患者的臨床隨訪資料，進(jìn)一步探討中藥灌腸在預(yù)防TIPS術(shù)后患者肝性腦病和再出血的作用和價(jià)值，為改善肝硬化患者生活質(zhì)量，減少或延緩對肝移植的需求，提供新的治療手段。

1 臨床資料

1.1 一般資料 觀察病例均為2012年1月—2017年5月在廣東省中醫(yī)院肝病科接受TIPS治療的肝硬化門脈高壓癥伴上消化道出血患者40例。入選患者男29例，女11例；年齡39～72歲，平均(55.23±8.40)歲。所有入選患者術(shù)前及術(shù)后接受常規(guī)肝功能、血常規(guī)、凝血三項(xiàng)、血氨檢查。其中9例無脾功能亢進(jìn)，31例合并脾功能亢進(jìn)；其中重度腹水10例，中度腹水13例，無腹水者17例；Child-Pugh分級A、B、C患者例數(shù)依次為15、23、2例。根據(jù)術(shù)后處理方式分為觀察組與對照組，各20例。觀察組脾功能亢進(jìn)17例；Child-Pugh A級9例，B級10例，C級1例；無腹水8例，中度腹水8例，重度腹水4例；對照組脾功能亢進(jìn)14例；Child-Pugh A級6例，B級13例，C級1例；無腹水9例，中度腹水5例，重度腹水6例。2組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) HE的診斷參考《中國肝性腦病診治共識意見》[3]確診：①有急性肝功能衰竭、肝硬化和(或)廣泛門-體分流病史及神經(jīng)精神異常的表現(xiàn)，并排除其他神經(jīng)精神異常，同時(shí)血氨測定等輔助檢查異常；②輕微型肝性腦病的診斷則依據(jù)肝性腦病心理學(xué)評分(PHES)，其中NCT-A及DST兩項(xiàng)均陽性即可診斷輕微型HE。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①肝硬化患者(病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué))；②內(nèi)鏡證實(shí)的急性食管胃底靜脈曲張破裂大出血者；③內(nèi)科保守治療無法控制出血，或暫時(shí)控制出血后多次發(fā)生再出血；④既往有食管胃底靜脈曲張破裂出血史，經(jīng)內(nèi)鏡下、外科或藥物控制后再發(fā)出血者；⑤已行TIPS治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①難以控制的全身感染或炎癥者；②Child-Pugh評分＞13分，或者終末期肝病評分＞18分，或快速進(jìn)展的肝衰竭者；③并發(fā)心、腎、肺等多器官功能衰竭者；④肝臟彌漫性惡性腫瘤者；⑤嚴(yán)重凝血障礙者；⑥重度或頑固性HE患者；⑦門靜脈海綿樣變者。

2 治療方法

2.1 TIPS操作方法 所有患者均采用改良的TIPS技術(shù)治療。經(jīng)頸靜脈插管將穿刺套裝送入下腔靜脈并尋找到右肝靜脈，打入造影劑尋找最佳穿刺點(diǎn)。根據(jù)肝臟增強(qiáng)CT及肝-門靜脈的三維重建影像了解解剖位置并選擇門靜脈分支穿刺靶點(diǎn)，穿刺后抽到回血，根據(jù)血液的顏色及壓力初步判斷為靜脈血后造影，初步判斷安全性。將穿刺套裝外鞘推送到門脈主干測壓并門脈造影，判斷安全后球囊擴(kuò)張和支架置入，再次測壓及造影以判斷分流是否成功。

2.2 對照組 術(shù)后嚴(yán)密觀察生命體征及腹部情況，絕對臥床24 h；常規(guī)用抗生素3天預(yù)防感染；常規(guī)予低分子肝素抗凝5天；后改用波立維抗聚治療，同時(shí)應(yīng)用乳果糖、瑞苷針降低血氨靜脈滴注，每天1次，持續(xù)干預(yù)1周。

2.3 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上，采用中藥高位保留灌腸。處方：大黃、敗醬草、大腹皮各30 g，枳實(shí)、厚樸各15 g。水煎取汁200 mL，裝入可調(diào)速的一次性導(dǎo)尿袋。灌腸方法：患者取左側(cè)臥位，肛管插入深度為20～25 cm，滴速80～100滴/min。結(jié)束后患者平臥2 h，臀下墊10 cm的高枕頭，以使藥物較好保留。每天1次，共治療1周。

3 觀察項(xiàng)目與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察項(xiàng)目 回顧性收集相關(guān)臨床檢查結(jié)果，包括術(shù)前及術(shù)后1天、3天、7天的血氨(NH3)水平，肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、凝血酶原時(shí)間(PT)、靜脈(門靜脈和脾靜脈)血流動力學(xué)指標(biāo)及門靜脈高壓的臨床癥狀和體征。術(shù)后隨訪4～156周，記錄再出血、HE發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以(±s)表示，應(yīng)用單因素方差及重復(fù)測量資料的方差分析統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)數(shù)資料計(jì)算構(gòu)成比(%)，組間差異比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2組TIPS術(shù)前后門靜脈壓力比較 見表1。所有患者手術(shù)無失敗者，手術(shù)成功率為100%。術(shù)后2組門靜脈壓力均較術(shù)前明顯降低(P＜0.05)；但術(shù)后2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 2組TIPS術(shù)前后門靜脈壓力比較(±s) kPa

表1 2組TIPS術(shù)前后門靜脈壓力比較(±s) kPa

與同組術(shù)前比較，①P＜0.05

組 別觀察組治療組n 2 0 2 0術(shù)前4.1 2±0.6 0 4.1 4±0.5 8術(shù)后2.5 7±0.4 2①2.6 1±0.3 5①

4.2 2組手術(shù)前后血清學(xué)指標(biāo)比較 見表2。對照組TIPS術(shù)前、術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血清TBil、Alb、ALT、AST、NH3值變化不大，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后1天、3天，觀察組血清Alb明顯升高，與本組術(shù)前及對照組同時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后3天、7天，觀察組NH3明顯降低，與本組術(shù)前及對照組同期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組TIPS術(shù)前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表2 2組TIPS術(shù)前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s)

與同組術(shù)前比較，①P＜0.05；與對照組同時(shí)點(diǎn)比較，②P＜0.05

組 別觀察組(n=2 0)對照組(n=2 0)時(shí) 間術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d T B i l(μ m o l/L)3 2.5 3±1 5.4 4 3 3.7 8±1 3.2 5 3 2.5 4±1 6.0 8 3 1.6 1±1 3.2 3 4 1.5 3±2 5.4 4 3 9.7 8±1 3.2 5 3 9.5 4±1 6.0 8 4 0.6 1±1 3.2 3 A l b(g/L)3 2.2 5±6.2 5 3 7.3 4±5.1 1①②3 8.9 6±7.8 5①②3 5.0 2±6.5 5 3 2.1 6±5.5 1 3 3.7 4±5.0 2 3 4.5 6±4.6 7 3 4.8 9±4.1 1 A L T(U/L)4 3.3 1±2 1.8 6 4 4.6 3±2 0.0 1 4 6.6 3±1 8.8 2 4 5.1 1±1 9.7 6 4 5.7 3±2 2.5 6 4 8.1 2±1 9.3 8 4 2.4 7±1 5.9 1 3 5.3 6±1 4.1 5 A S T(U/L)6 5.3 1±4 2.2 8 6 6.1 4±4 1.5 7 6 7.3 1±3 2.8 5 6 6.0 2±3 7.7 7 6 8.2 7±4 1.3 9 6 8.2 6±3 6.7 7 6 9.6 2±2 3.6 5 6 8.9 3±2 2.4 4 P T(s)1 5.0 3±7.1 3 1 5.1 1±7.3 5 1 4.8 9±7.0 5 1 5.4 4±6.5 8 1 5.1 2±6.5 8 1 5.0 6±5.1 2 1 4.9 9±5.2 1 1 4.5 6±5.0 5 N H 3(μ m o l/L)5 5.8 2±1 2.6 0 4 7.1 5±9.8 3 3 4.2 7±8.2 9①②2 2.1 2±4.1 9①②5 4.6 7±1 3.1 2 4 6.9 8±1 0.1 1 4 3.3 7±1 2.4 9 4 0.9 8±1 1.9 2

4.3 2組手術(shù)前后靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較 見表3。2組TIPS術(shù)后1天、3天、7天各時(shí)間門、脾靜脈血管內(nèi)徑均較術(shù)前明顯下降(P＜0.05)，門、脾靜脈血流速度及血流量較術(shù)前明顯升高(P＜0.05)；但組間同時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4.4 2組術(shù)后HE發(fā)生情況 見表4。隨訪期間觀察組患者沒有再發(fā)生HE。術(shù)后3月、3～12月，對照組HE發(fā)生率分別為30.00%、40.00%，與觀察組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 2組手術(shù)前后靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表3 2組手術(shù)前后靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

與同組術(shù)前比較，①P＜0.05

血管內(nèi)徑(m m) 血流速度(c m/s) 血流量(m L/m i n)組別時(shí)間觀察組(n=2 0)對照組(n=2 0)術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d門靜脈3 7.0 3±4.2 5 1 5.8 7±4.0 2①1 3.6 4±4.1 3①1 3.4 2±4.0 3①2 7.2 5±3.6 6 1 6.3 7±3.4 1①1 3.3 3±3.5 8①1 3.1 3±3.2 2①脾靜脈1 3.2 5±2.2 5 1 2.9 5±3.0 3①1 2.8 6±3.1 1①1 2.8 4±4.0 3①1 3.5 8±1.8 5 1 2.3 6±1.4 3①1 2.2 2±1.3 7①1 1.0 2±1.2 4①門靜脈2 1.3 6±1 1.0 4 2 4.4 3±1 0.2 5①2 5.6 4±1 1.0 2①2 4.6 4±9.8 5①2 0.3 1±1 0.0 5 2 3.3 6±9.5 2①2 4.1 3±1 0.0 3①2 4.4 4±1 0.3 6①脾靜脈2 0.2 0±9.5 3 2 3.8 8±1 1.2 3①2 5.1 4±9.2 3①2 6.1 4±8.5 1①2 1.1 4±1 0.2 5 2 4.3 6±1 2.9 6①2 5.1 1±8.2 6①2 6.8 5±8.7 7①門靜脈6 5 1.3 6±2 0 3.6 2 6 7 9.2 5±1 9 1.0 2①6 8 9.6 3±1 6 6.2 5①6 6 6.0 5±1 6 7.8 1①6 5 1.2 0±1 9 9.6 4 6 7 7.1 6±1 8 5.2 1①7 1 1.4 7±1 7 1.3 6①7 0 9.5 8±1 7 0.4 4①脾靜脈3 4 1.1 6±1 6 2.2 5 3 5 2.1 5±1 4 2.3 1①3 8 6.0 2±1 4 0.2 4①3 5 6.1 8±1 1 2.0 5①3 3 9.3 1±1 5 8.2 5 3 5 1.3 1±1 4 8.3 1①3 5 7.2 2±1 3 6.1 4①3 4 4.6 3±1 2 2.0 4①

表4 2組術(shù)后HE發(fā)生情況比較 例(%)

4.5 2組術(shù)后再出血情況 見表5。術(shù)后3月，2組內(nèi)均無發(fā)生再出血。術(shù)后3～12月，治療組患者無發(fā)生再出血，對照組再出血率為30.0%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表5 2組術(shù)后再出血情況 例(%)

5 討論

TIPS術(shù)后1年HE發(fā)生率為15%～48%，多出現(xiàn)在術(shù)后1～3個(gè)月[4]，這可能主要受患者術(shù)前肝功能狀況的影響，除此之外，還與患者術(shù)后活動量減少容易便秘、過多地?cái)z入蛋白質(zhì)、術(shù)后發(fā)生感染、不恰當(dāng)使用各種藥物等有關(guān)。此外，腦灌注往往在術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)增加，也會引起HE的發(fā)生，但這些多是一種良性經(jīng)過，臨床上通過常規(guī)內(nèi)科處理可以得到恢復(fù)[5～8]。高齡、肝性腦病史、高Child-Pugh評分是TIPS術(shù)后HE發(fā)生的最強(qiáng)預(yù)測因素[9]。TIPS術(shù)后HE的治療包括針對誘因治療、限制蛋白質(zhì)的攝入、使用降血氨的藥物以及抗生素等，但約有8%的患者經(jīng)上述治療后不緩解，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[9]。

HE屬中醫(yī)學(xué)昏迷、癲狂等范疇，其主要觀點(diǎn)為，本病系肝臟被濕熱疫毒之邪侵犯，引起肝失疏泄，脾失健運(yùn)，氣血因此瘀滯，血溢脈外，下遺腸腑，腸道傳導(dǎo)功能受到影響，腑氣不通，濁邪上攻，神明被侵?jǐn)_。故在治療上，當(dāng)遵循通腑排濁解毒之法則。本研究中所采用的灌腸方中，小承氣湯能夠蕩滌腸腑積熱；敗醬草具有清熱解毒的功效，同時(shí)能行胃腸積滯；大腹皮行氣導(dǎo)滯，諸多藥物聯(lián)合使用，奏通腑泄?jié)嶂?，可使腸道中的瘀血等有害物質(zhì)得以排出，腸道對氨的生成和吸收減少，從而切斷肝腸循環(huán)。此外，腸道有害細(xì)菌的過度繁殖得到抑制，腸道菌群平衡得以維持，從而提高了營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用效果，使肝臟功能快速恢復(fù)[10～11]。本次研究結(jié)果表明，觀察組術(shù)后3天、7天血氨水平與術(shù)前比較顯著下降，并明顯低于對照組同時(shí)間點(diǎn)的水平，且隨訪期間觀察組無一例HE發(fā)生，提示TIPS術(shù)后聯(lián)合中藥灌腸在降低患者術(shù)后血氨水平、預(yù)防術(shù)后HE發(fā)生等方面作用顯著。

TIPS是降低門脈高壓的一種比較可靠的方法。本資料顯示，有效分流建立后患者的門脈壓力顯著下降，此外門脈主干的向肝血流速度明顯加快，同時(shí)造影記錄顯示側(cè)支循環(huán)淤血消失或明顯減輕，術(shù)前腫大的脾臟不同程度縮小，部分患者腹水明顯吸收，術(shù)后食管胃底靜脈曲張程度明顯減輕，近期的臨床療效與國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道大致相同[12～14]。術(shù)中無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，2組患者術(shù)后3月內(nèi)無再發(fā)出血。這提示TIPS在治療晚期肝硬化時(shí)能迅速緩解門脈高壓狀態(tài)、并且是解除出血危險(xiǎn)性的一種可靠方法，其效果不亞于外科斷流或分流[15～16]，這對于嚴(yán)重的門脈高壓病例而言，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究中2組術(shù)后門、脾靜脈壓力均較術(shù)后顯著降低，且門、脾靜脈血管內(nèi)徑呈降低趨勢，門、脾靜脈血流速度及血流量顯著上升，進(jìn)一步證實(shí)了TIPS的臨床價(jià)值。但由于食管胃底靜脈曲張、門靜脈高壓完全恢復(fù)，實(shí)際中需較長的周期。且分流后已經(jīng)發(fā)生了病理改變的曲張靜脈，在門脈壓力降低后仍不會立即中止，而是一種漸進(jìn)性過程，因此單純采用TIPS并不能完全避免出血發(fā)生。本研究結(jié)果表明，TIPS術(shù)后采用中藥灌腸治療的觀察組術(shù)后3～12月，仍未再出血，且對Alb改善顯著；而對照組再出血的發(fā)生率達(dá)30%。這可能與中藥灌腸減輕HE發(fā)生，提高整體的生活質(zhì)量有關(guān)，其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，對于TIPS術(shù)治療的肝硬化門靜脈高壓伴上消化道出血的患者，術(shù)后采用中藥灌腸能有效降低術(shù)后血氨水平，有效預(yù)防中遠(yuǎn)期再出血，減少HE的發(fā)生率，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。