18F-FDG PET/MRI對女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷價值

劉紅紅，黨浩丹，劉家金，劉猛，徐白萱

解放軍總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100853；

女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤以宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌常見，近年來發(fā)病率上升，且發(fā)病年齡逐漸年輕化，嚴(yán)重威脅女性的生命健康。是否有盆腔和（或）腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后及治療方案的關(guān)鍵因素之一，因此術(shù)前準(zhǔn)確判斷是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。CT和MRI是探測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常用方法，但兩者均根據(jù)淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)改變判斷是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，對較小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)易漏診，對較大的增生性淋巴結(jié)易誤診。PET/CT或PET/MRI檢查不僅能探測腫瘤的浸潤范圍，同時對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的探測也具有較高的敏感度及特異度，尤其是PET/MRI的優(yōu)勢更加明顯。Wu等[1]的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，PET/CT顯像對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)探測的敏感度明顯優(yōu)于MRI或CT，而PET/MRI顯像對探測宮頸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷價值優(yōu)于PET/CT[2]。本研究擬評估18氟-脫氧葡萄糖（18FFDG）PET/MRI對女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷價值，并探討診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最佳指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析 2014年 1月－2017年10月解放軍總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科擬行手術(shù)治療的 68例女性生殖系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤患者，年齡 30～73歲，平均（52.5±9.7）歲。所有患者術(shù)前均于我科行18F-FDG PET/MRI全身檢查并簽署知情同意書，檢查后1～2周行手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤；②無其他惡性腫瘤病史；③PET/MRI檢查前后及術(shù)前未行任何抗腫瘤治療；④所有患者均于檢查后2周內(nèi)行手術(shù)治療。以組織病理結(jié)果為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。

1.2 儀器與方法 患者空腹6 h以上，監(jiān)測空腹血糖水平，安靜狀態(tài)下靜脈注射18F-FDG 2.22～4.44 MBq/kg，安靜休息 50～60 min后進(jìn)行采集。采用 Siemens Biograph mMR PET/MR一體機(jī)，PET采集4 min/床位，累計時間40 min/人。采用基于Dixon序列為基礎(chǔ)的衰減校正方法，重建采用迭代算法加點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)校正，3次迭代，21個子集，高斯濾波，半高寬4 mm，散射校正。MRI圖像C采集使用全矩陣線圈，覆蓋軀干大部（頸部至股骨中段），掃描序列：橫軸面三維容量呼吸保持T1WI序列、橫軸面帶抑脂技術(shù)的T2WI快速自旋回波序列、橫軸面擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），b值分別為50 s/mm2、800 s/mm2，子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌患者加掃矢狀面T2WI快速自旋回波序列。

1.3 圖像分析及標(biāo)準(zhǔn) 由分別具有3年及 5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科住院醫(yī)師和主治以上醫(yī)師（包括主治醫(yī)師）采用盲法共同分析患者的PET/MRI圖像。采用視覺判斷及半定量分析相結(jié)合的方法，將軸面T2WI和PET圖像上所有短徑（short-axis diameter，S）≥5.0 mm 和（或）最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）>2.5的淋巴結(jié)納入本研究，由2名醫(yī)師共同測量淋巴結(jié)的形態(tài)學(xué)指標(biāo)（最大橫截面處）、最小 ADC值（the minimum apparent diffusion coefficient，ADCmin）及SUVmax值。在軸面 T2WI上測量淋巴結(jié) S、長徑（long-axis diameter，L），并計算S/L比值，確定感興趣區(qū)（ROI）后以SUVmax值代表放射活性最大值，ADCmin代表最小表觀擴(kuò)散系數(shù)。根據(jù)位置不同，將盆腔淋巴結(jié)和腹主動脈旁淋巴結(jié)劃分為7組：腹主動脈旁組，左、右髂總組，左、右髂外組，左、右髂內(nèi)及閉孔組（兩者解剖位置相近，故合并為一組）。病理結(jié)果中，如果某個組內(nèi)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則該組內(nèi)所有淋巴結(jié)均視為非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；如果某個組內(nèi)有 1個或以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則該組內(nèi)S最大或較大和（或）SUVmax最高或較高的淋巴結(jié)視為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其余淋巴結(jié)視為非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 21.0軟件。分別計算PET/MRI全身檢查在診斷女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）及陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的S、S/L、ADCmin及SUVmax值，并對各診斷參數(shù)應(yīng)用受試者工作特性（ROC）曲線，判定診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最佳閾值。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷效能評價 68例患者中，13例（19.1%）出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括宮頸癌7例、卵巢癌4例、子宮內(nèi)膜癌1例、輸卵管癌1例。13例患者全部切除淋巴結(jié)共計395枚，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)共18組30枚，PET/MRI共檢出S>5.0 mm和（或）SUVmax>2.5的可疑淋巴結(jié)31枚，其中22枚經(jīng)病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（圖1），另外8例假陰性，9例假陽性。PET/MRI診斷女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、PPV及 NPV分別為 73.3%（22/30）、97.5%（356/365）、95.7%（378/395）、71.0%（22/31）和97.8%（356/364）。

圖1 女，49歲，子宮頸中-低分化鱗癌伴雙側(cè)髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。雙側(cè)髂外轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，T2WI呈稍高信號（箭，A）；融合圖像示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)代謝異常增高（箭，B）；高b值DWI呈高信號（箭，C）；ADC灰階圖呈灰黑色（箭，D）

2.2 淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)指標(biāo) 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的 S大于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩者S/L差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。ROC分析結(jié)果顯示，S診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最佳閾值為8.80 mm，曲線下面積為0.709；S/L診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最佳閾值為0.765，曲線下面積為0.707（圖2A、B）。

2.3 半定量指標(biāo)ADCmin和SUVmax 轉(zhuǎn)移及非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的 ADCmin和 SUVmax差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01、P<0.05），見表1。ROC曲線顯示ADCmin診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最佳閾值為766.15×10-6mm2/s，曲線下面積為0.852（圖2C）。SUVmax診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最佳閾值為3.25，曲線下面積為0.773（圖2D）。

表1 轉(zhuǎn)移及非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)行18F-FDG PET/MRI檢查診斷指標(biāo)比較（ ±s）

表1 轉(zhuǎn)移及非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)行18F-FDG PET/MRI檢查診斷指標(biāo)比較（ ±s）

注：18F-FDG：18氟-脫氧葡萄糖；S：短徑；S/L：短徑/長徑；ADCmin：最小表觀擴(kuò)散系數(shù)；SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值

圖2 A～D分別為S、S/L、ADCmin和SUVmax鑒別女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移及非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的ROC曲線

3 討論

對于女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤患者，是否進(jìn)行盆腔及腹膜后廣泛淋巴結(jié)清掃存在很大爭議，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷一直是研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)[3]。盡管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不能改變婦科腫瘤患者的國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期，但出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移數(shù)量是影響患者治療方案及預(yù)后的重要因素之一[4]。

Anner等[5]納入治療前行18F-FDG PET/CT及MRI檢查的27例宮頸癌患者，將PET與MRI圖像虛擬融合，結(jié)果表明PET引導(dǎo)下的PET/MRI與MRI引導(dǎo)下的PET/MRI診斷宮頸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感度均為64%，特異度、PPV及NPV分別為77%、62%，75%、64%，67%、62%，診斷效能不佳。Wright等[6]與Sironi等[7]研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT對早期宮頸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷的敏感度為53%～73%、特異度為90%～97%，PPV為71%。張鳳仙等[8]研究表明，PET/CT對子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、PPV及NPV分別為85.7%、98.2%、97.3%、78.3%及98.9%。祝英杰等[9]報道PET/CT診斷卵巢癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)具有較高的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率，而且對腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷價值高于盆腔淋巴結(jié)。本研究中，PET/MRI對女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)具有較高的診斷價值，特異度及準(zhǔn)確率分別為97.5%和95.7%。目前有關(guān)評價18F-FDG PET/MRI診斷盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)效能的研究較少，仍需多中心大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前常規(guī)CT、MRI往往以淋巴結(jié)S>10 mm作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感度較差；近年來隨著增強(qiáng)技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，淋巴結(jié)的強(qiáng)化方式及強(qiáng)度為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷提供了更精準(zhǔn)的診斷信息，但由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的強(qiáng)化在一定程度上缺乏特異度，因而存在一定的局限性[10-11]。張海燕等[12]研究發(fā)現(xiàn)，CT和PET/CT診斷宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度分別為80.0%、90.3%，PET顯像可以提高直徑5～10 mm轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率。本研究中，PET/MRI對婦科惡性腫瘤患者盆腔和（或）腹主動脈旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷的敏感度及特異度分別為73.3%和97.5%。

臨床工作中往往以淋巴結(jié)大小作為淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的診斷指標(biāo)，但標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。目前大多數(shù)研究認(rèn)為盆腔內(nèi)非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的短徑一般小于10 mm[13]。既往研究表明，對于子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生腹主動脈旁及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的平均直徑分別為6.8 mm和9 mm[14]。張潔等[15]研究發(fā)現(xiàn)，對于宮頸癌患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的 S明顯大于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，且以S=8.03 mm為最佳閾值可以獲得較高的特異度及敏感度，診斷效能優(yōu)于L。本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的S明顯大于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，最佳閾值為8.80 mm，與既往研究結(jié)果相仿。

淋巴結(jié)的形態(tài)也有助于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的判斷，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)S與L差別較小，S/L值增加，更趨向于圓形，而非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)一般呈卵圓形，S/L值較小。Choi等[16]研究表明，宮頸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的L/S明顯小于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但診斷效能不佳（ROC曲線下面積為0.652）。張潔等[15]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移及非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的S/L分別為0.783±0.035、0.749±0.031，前者明顯大于后者，以0.770作為診斷最佳閾值，特異度和敏感度分別為78.4%、63.5%，診斷效能不高。本研究結(jié)果中，轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的 S/L分別為 0.800±0.126、0.690±0.153，最佳閾值為 0.765，但診斷效能不佳（ROC曲線下面積為0.707），與既往研究結(jié)果相仿。

水分子的擴(kuò)散與組織的空間結(jié)構(gòu)、分子變化及膜結(jié)構(gòu)是否遭到破壞等有關(guān)，ADC值通過反映不同狀態(tài)下水分子的不同擴(kuò)散速度判斷病變組織的性質(zhì)。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)細(xì)胞密度增加，轉(zhuǎn)移區(qū)域的水分子擴(kuò)散受限，ADC值較低。劉穎等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在 DWI中ADCmin是鑒別宮頸癌轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最敏感的參考指標(biāo)，其診斷效能高于ADC中位數(shù)及形態(tài)學(xué)指標(biāo)。郭靖等[18]的研究表明，子宮內(nèi)膜癌患者盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的ADC值明顯低于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，具有較高的診斷效能。Liu等[19]研究指出，ADCmin是診斷盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較理想的參考指標(biāo)，能發(fā)現(xiàn)僅有少許腫瘤細(xì)胞浸潤的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，ADCmin鑒別宮頸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的ROC曲線下面積為0.990，以0.881×10-3mm2/s作為診斷閾值可以獲得最佳敏感度（92.1%）及特異度（95.2%）。本研究中，轉(zhuǎn)移及非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的ADCmin有明顯差異，但存在一定程度的重疊，最佳閾值為766.15×10-6mm2/s（ROC曲線下面積為0.852），診斷效能低于Liu等[19]的報道結(jié)果，可能與本研究不僅包括宮頸癌，還包括其他女性生殖系統(tǒng)腫瘤有關(guān)。目前 ADCmin對于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷價值仍存在爭議，部分研究認(rèn)為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的ADC值與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)相似，甚至高于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[20-21]，其診斷價值有待進(jìn)一步研究。

細(xì)胞內(nèi)被己糖激酶磷酸化，但不能像正常葡萄糖一樣參與下一步代謝而滯留于細(xì)胞內(nèi)。大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝水平比正常組織明顯增加，發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)內(nèi)癌細(xì)胞增多，故根據(jù)18F-FDG的濃聚程度可以鑒別淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。FDG的攝取程度與腫瘤細(xì)胞的數(shù)量、密度、腫瘤大小及分化程度有關(guān)[22]，臨床上往往以SUVmax>2.5作為診斷良惡性的標(biāo)準(zhǔn)。目前有關(guān) SUVmax診斷女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最佳閾值的研究較少，Ela Bella等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax診斷胸段食管鱗癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的截斷值為 4.1。本研究結(jié)果顯示，SUVmax診斷女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最佳閾值為 3.25。此外，F(xiàn)DG為非特異性顯像劑，某些炎癥細(xì)胞也可以攝取FDG，可以引起假陽性。

本研究結(jié)果顯示，ADCmin及SUVmax對女性生殖系統(tǒng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均具有較高的診斷價值，但ADCmin的診斷效能優(yōu)于SUVmax。Kitajima等[24]研究發(fā)現(xiàn)，DWI對子宮癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷具有較高的敏感度，但特異度不佳，而PET/CT具有較好的特異度，但敏感度低于DWI。Choi等[16]認(rèn)為，MRI的ADC值和18F-FDG PET的SUV值聯(lián)合使用可提高宮頸癌患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率。目前有關(guān)兩者聯(lián)合診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的相關(guān)研究較少，臨床應(yīng)用價值尚需多中心大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究的局限性：①樣本含量較小，所有切除淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所占比例較低，可能導(dǎo)致PET/MRI診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感性較差；②本研究以S≥5.0 mm和（或）SUVmax>2.5為診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的陽性指標(biāo)，對S<5.0mm和（或）SUVmax<2.5的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可能漏診；③將PET/MRI圖像上S最大或較大和（或）SUVmax最高或較高的一個或多個淋巴結(jié)視為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，造成樣本選擇偏倚，然而在實(shí)際操作中，不可能把PET/MRI圖像上的淋巴結(jié)與病理結(jié)果進(jìn)行一對一的對照研究。在今后的研究中將繼續(xù)增加樣本量，優(yōu)化納入及診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步挖掘PET/MRI對女性生殖系統(tǒng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷價值。

總之，F(xiàn)DG PET/MRI對女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)具有一定的診斷價值，尤其是ADCmin與SUVmax對提高較小轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率有一定的幫助。