激光光纖介入的光動力療法治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌的實驗研究*

李福民，廖金鳳，劉偉，陳明懿

610072 成都，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 皮膚性病研究所

近年來皮膚腫瘤的發(fā)生明顯增加，其中頭面部的腫瘤更為常見，對大眾的身體健康危害顯著[1-2]。鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)的發(fā)病率僅次于基底細(xì)胞癌，多發(fā)生于老年群體且早期就可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，對人體健康造成嚴(yán)重影響。目前,臨床上治療的方法有手術(shù)、電灼、激光、放療等。5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT) 能選擇性作用于增生活躍的腫瘤細(xì)胞，成為近些年來倍受重視的一種新型腫瘤治療方法[3-5]。但隨著臨床應(yīng)用的深入，人們發(fā)現(xiàn)光動力療法在臨床治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌的過程中對皮膚的局部刺激較明顯，患者可出現(xiàn)灼熱、疼痛或紅腫，甚至發(fā)生明顯的表皮糜爛以及局部皮膚色素增加等不良反應(yīng)，嚴(yán)重限制了ALA-PDT用于臨床治療鱗狀細(xì)胞癌[6-7]。本研究在傳統(tǒng)光動力療法的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性地采用了激光光纖介入皮損組織，使得光纖內(nèi)照射ALA-光動力療法(OFI-ALA-PDT)能準(zhǔn)確將光線導(dǎo)入到目標(biāo)部位，對腫瘤組織進(jìn)行靶向治療。我科門診在2013 年10月至2017年2月收治48例皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者，分別采用OFI-ALA-PDT 及ALA-PDT進(jìn)行治療，現(xiàn)報告臨床療效和不良反應(yīng)如下。

1 對象與方法

1.1 對象

收集我院2013年10月～2017年2月診治的48例皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者作為研究對象，通過臨床和組織病理檢査確診為皮膚鱗狀細(xì)胞癌，排除有光過敏史或近期服用光敏性藥物及腫瘤轉(zhuǎn)移、伴有嚴(yán)重心、肝、腎等內(nèi)臟疾病的患者。采用抽簽法隨機分為光纖內(nèi)照射組(實驗組)或傳統(tǒng)外照射組(對照組)。本研究獲得四川省人民醫(yī)院·四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。兩組之間性別、年齡、病程、腫瘤面積和病理分級的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1兩組患者的病理分級和一般情況比較

Table 1. Comparison of pathological grading and general information between two groups

VariablesExperimental group ( OFI-ALA-PDT)Control group (ALA-PDT)χ2/tPAverage age (χ±s,year)56.42±5.8458.75±6.62-1.300.53Sex Male13120.080.77 Female1112Average course (χ±s,m)15.38± 5.0314.95 ±4.740.030.60Average area (χ±s,cm2)2.14± 0.652.43 ±0.730.050.75Pathological grading Highly differentiated14170.910.64 Moderately differentiated86 Poorly differentiated21

1. 2 方法

1.2.1 儀器和設(shè)備 ①激光光纖設(shè)備: 光纖耦合醫(yī)用激光源 : 波長( 633 ± 3nm) 紅光，輸出功率密度5mW/cm2; 半導(dǎo)體激光醫(yī)用光纖，武漢博激世紀(jì)有限公司，型號GA-200-1；②傳統(tǒng)外照射設(shè)備: 光福7 號LED 高能紅光治療儀，武漢光福生物有限公司，型號GF-RB200-A 型；③激光功率計，長春飛秒激光有限公司，型號VLP-2000-200mW。主要實驗試劑和材料: 5-氨基酮戊酸(ALA)，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥有限公司，避光保存[8]。

治療時兩組病例先用20%ALA溶液紗布局部濕敷腫瘤表面，且用塑料薄膜封包3h，然后實驗組病例用光纖插入目標(biāo)組織內(nèi)，進(jìn)行激光組織內(nèi)照射，功率維持在5mW/cm2(見圖1A、圖1B)；對照組病例用傳統(tǒng)紅光治療儀照射，功率密度維持在5mW/cm2(見圖1C、圖1D)。采用激光功率計測量功率密度。每組照射時間均為20分鐘，7～10天治療1次，治療次數(shù)4～6 次。

1.2.2 療效觀察 采用Dougherty報道的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察：皮損面積總和的縮小百分率[9]。

完全緩解(complete remission,CR)：病灶消失，局部或遺留色素沉著或減退，組織學(xué)檢查無病理改變；部分緩解(partial remission,PR)：皮損縮小>50%；無效：皮損縮小<50% 或無明顯改變。有效率以完全緩解加部分緩解來計算。

1.2.3 隨訪 所有治療病例每月復(fù)查1次，經(jīng)6～24個月(平均12個月) 的隨訪。在原發(fā)腫瘤部位出現(xiàn)新發(fā)增生物，然后病理檢查確診為復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

48例患者經(jīng)過4～6次OFI-ALA-PDT 和ALA-PDT 治療,實驗組病例平均照射累計劑量為29.84J/cm2，對照組病例平均照射累計劑量為31.25 J/cm2，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗組和對照組的有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)隨訪實驗組復(fù)發(fā)2例，對照組復(fù)發(fā)4例，兩者復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。實驗組21例完全緩解(高分化14例，中分化7例)，2例為部分緩解(中分化1例,低分化1例)，1例無效(低分化1例)。對照組14例完全緩解( 高分化13例，中分化1例)，7例為部分緩解(高分化4例，中分化3例)，3例無效(中分化2例，低分化1例)(表3)。實驗組其中1例高分化患者治療前皮損(圖2A)經(jīng)OFI-ALA-PDT治療6次后完全緩解，隨訪10月后無復(fù)發(fā)(圖2B)。

圖1實驗組和對照組的光動力治療照片

Figure 1. Photodynamic therapy in experimental group and control group

A: Experimental group B: Experimental group C: Control group D: Control group

表2兩組患者臨床療效和復(fù)發(fā)率比較

Table 2. Comparison of clinical efficacy and recurrence rate between the two groups

GroupNumberCom-plete remis-sionPartial remis-sionInvalidEfficiency rate(%)ZPRecur-renceRecurrencerate(%)X2PExperimental group24212195.833-2.2130.02728.3331.00.296Control group24147387.500416.66691

表3兩組患者不同病理分級的療效

Table 3. Effect of two groups with different pathological grades

GroupHighly differentiated (%)Moderately differentiated (%)Poorly differentiated (%)Complete remissionPartial remissionInvalidComplete remissionPartial remissionInvalidComplete remissionPartial remissionInvalidExperimental group1000087.512.5005050Control group76.523.5016.75033.300100

圖2實驗組光動力治療前后的患者臨床表現(xiàn)

Figure 2. Clinical manifestation of patients in experimental group before and after photodynamic therapy. A: Experimental group before therapy; B: Experimental group after therapy

2.2 不良反應(yīng)

在治療過程中，實驗組中2例患者自覺治療過程中出現(xiàn)灼熱、刺痛感，局部出現(xiàn)紅斑、水皰、色素沉著，發(fā)生率為8.33%。對照組8例患者出現(xiàn)類似情況，未給予特殊處理，持續(xù)2～4天自行消退，發(fā)生率為33.33%。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.547，P<0.05)。在治愈的患者中，大部分腫瘤部位外觀表現(xiàn)較好，可見皮紋以及輕度的色素增加，瘢痕不明顯。所有患者的主要系統(tǒng)檢查未出現(xiàn)明顯異常。

3 討 論

近年來國內(nèi)外出現(xiàn)了很多新的皮膚腫瘤治療手段，其中研究熱點有紫外線光療、光動力療法和莫氏顯微切除法等，并取得了明顯的臨床應(yīng)用效果。如何能在眾多治療方案中找到適合的治療方式，需要綜合考慮腫瘤發(fā)生的部位、患者對外觀美容的要求以及身體基本情況和經(jīng)濟狀況等[10-11]。莫氏顯微外科手術(shù)能為所有非黑色素瘤性皮膚癌提供最高的治愈率，但治療成本很高，通常僅用于治療某些復(fù)發(fā)率高的皮膚腫瘤[12-13]。Kennedy在1990年將ALA-PDT應(yīng)用于皮膚疾病治療，此后ALA-PDT治療皮膚腫瘤疾病取得了很大的進(jìn)展。ALA-PDT療法的原理是利用一定波長的光刺激體內(nèi)或者體外的光敏劑，從而激活光動力反應(yīng)產(chǎn)生活性氧分子和氧自由基，其中主要是單態(tài)氧，從而讓靶組織發(fā)生細(xì)胞壞死或凋亡，殺死病變組織,并使得正常的組織得到修復(fù)[14-15]。ALA-PDT最主要的優(yōu)勢是能夠選擇性滅活腫瘤細(xì)胞，而對腫瘤組織附近的正常細(xì)胞沒有明顯刺激[16-17]，而且ALA-PDT治療區(qū)域的皮膚在再生修復(fù)過程中不產(chǎn)生瘢痕，因此明顯減少了對患者外觀美容的影響[18]。

但光動力治療也可能出現(xiàn)某些副作用，比如灼熱感、疼痛、瘙癢、紅腫等情況，嚴(yán)重限制了其在臨床的應(yīng)用。為此很多學(xué)者做了大量的研究來減少其副作用，主要包括在治療后采用防曬、局部冷敷等干預(yù)方法，但效果有限。因此,如何能減少副作用，盡量在患者能承受的范圍內(nèi)做到“高劑量”照射成為本研究的重點突破口。

本實驗采用激光光纖導(dǎo)入內(nèi)照射的方法，精細(xì)化改良將光直接引入到靶位組織內(nèi)照射，明顯區(qū)別于LED光源外照射或者光纖將光源導(dǎo)入腔道對其內(nèi)表面進(jìn)行外照射等光動力方案，很大程度避免了光動力療法對正常皮膚組織的損害，減少了不良反應(yīng)，使治療更精細(xì)更微創(chuàng)。同時，該方法還降低了表皮層對光能的衰減，從而顯著減少了光敏劑的使用量，進(jìn)一步減少了不良反應(yīng)。

本實驗結(jié)果顯示，實驗組的完全緩解率為87.5%，有效率95.8%,對照組的完全緩解率為58.3%，有效率僅為87.5%，這可能是因為鱗癌的惡性程度較高。兩組有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明OFI-ALA-PAT在療效上優(yōu)于ALA-PAT，尤其對高分化鱗狀細(xì)胞癌表現(xiàn)更加突出，且兩組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明OFI-ALA-PDT對正常皮膚組織的影響小于ALA-PDT，患者的耐受性更好。

綜上所述，OFI-ALA-PDT治療高分化鱗癌效果明顯，副作用較輕微，對中分化鱗癌、低分化鱗癌也有較好的效果，尤其是在部分老年患者和對容貌外觀很重視的患者中取得了良好的療效。雖然該方法對部分低分化鱗狀細(xì)胞癌患者的療效欠佳，但可用于術(shù)前縮小腫瘤面積以減小手術(shù)創(chuàng)面。因此，采用OFI-ALA-PDT治療皮膚腫瘤可以取得很好的臨床效果和美觀效果，還能和手術(shù)等治療措施聯(lián)合使用并多次治療。由于本實驗的樣本量還不夠大，腫瘤深度以及腫瘤的大小等因素在實驗分組中沒有考慮，一定程度上影響了治療方法的評價，將在以后的研究工作中進(jìn)行完善。

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