新輔助化療治療非小細胞肺癌的臨床研究

王宏,夏永壽,王瑛

空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院1腫瘤科,3呼吸內科,西安710038

2西安市長安醫(yī)院血液內科,西安7100160

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為臨床常見的一種肺部惡性腫瘤,臨床多行外科治療[1].盡管外科治療可以使大部分NSCLC患者受益,但仍有部分晚期NSCLC患者治療后療效不佳,且存在復發(fā)、轉移的風險[2].新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NC)為治療前先給予的一種全身化療,可以有效縮小瘤體體積,提高手術效率[3].空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院于2010年7月至2012年6月將NC應用于NSCLC的臨床治療,在評價其療效的同時探究其對NSCLC患者血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、多藥耐藥相關蛋白(multidrug resistanceassociated protein,MRP)及人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,EGFR-2)的影響,現報道如下.

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2010年7月至2012年6月于空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院接受治療的NSCLC患者120例.納入標準:①腫瘤邊界清晰,體積可測量;②經影像學、細胞學檢查確診為NSCLC;③無肺部腫瘤手術史;④無既往放化療史;⑤卡氏(KPS)評分≥80分;⑥預期生存時間>180天.排除標準:①化療不耐受;②合并其他部位惡性腫瘤;③肝腎等臟器功能不全;④有手術禁忌證.120例NSCLC患者中,男75例,女45例;年齡42～77歲,平均(63.79±6.46)歲;體重指數17.18～24.35 kg/m2,平均(20.96±2.14)kg/m2;病灶位置:左肺71例,右肺49例;腫瘤類型:中央型41例,周圍型79例;病理類型:腺癌89例,鱗癌21例,鱗腺癌8例,其他2例;TNM分期:Ⅲa期44例,Ⅲb期76例.根據隨機數字表法將患者隨機分為NC聯合手術組與單純手術組,每組60例.兩組患者的年齡、性別、體重指數、病灶位置、腫瘤類型、病理類型、TNM分期比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1),具有可比性.本研究經醫(yī)院倫理委員會批準并備案,患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書.

1.2 治療方法

單純手術組患者僅接受手術治療,具體方法:患者行全身麻醉,取仰臥位,于腋下取后外側或前外側切口進入胸腔,根據患者的實際情況行全肺切除術、肺葉切除術、袖式肺葉切除術,徹底清掃可疑淋巴結(若淋巴結質硬、腫大、易碎或顏色灰暗,則視為可疑淋巴結).NC聯合手術組患者接受NC聯合手術治療,具體方法:患者均先行吉西他濱+順鉑(GP)NC方案治療,第1、8天給予吉西他濱1000 mg/m2+生理鹽水250 ml靜脈滴注,滴注時間小于30 min;第1～3天給予順鉑30 mg/m2+生理鹽水500 ml靜脈滴注,21天為1個治療周期,連續(xù)治療4個周期.化療前,給予靜脈滴注地塞米松5 mg+生理鹽水250 ml止吐.NC聯合手術組患者化療完成恢復30天后行手術治療,具體手術方案同單純手術組.

表1 兩組患者的基線資料

1.3 觀察指標及檢測方法

觀察比較兩組患者的手術指標(手術時間、術中出血量)、治療期間不良反應發(fā)生情況和總生存期,并對兩組患者治療前和治療后14天的血清免疫因子水平[自然殺傷(natural killer,NK)細胞、細胞因子誘導的殺傷(cytokine induced killer,CIK)細胞、T淋巴(T lymphocyte,T)細胞、輔助性T(helper T,Th)細胞、抑制性T(suppressor T,Ts)細胞]、VEGF水平、EGFR-2水平及MRP表達率進行比較.采用流式細胞儀檢測血清免疫因子水平(NK細胞、CIK細胞、T細胞、Th細胞、Ts細胞)及MRP表達率;采用酶聯免疫吸附法檢測血清VEGF水平;采用免疫組化SP法檢測血清EGFR-2水平.檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行.患者出院后,采用上門、電話等方式對所有患者進行隨訪,總生存期為手術完成至死亡的時間.

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計-軟件對數據進行分析.計量資料以均數±標準差()表示,組內比較行配對t檢驗,組間比較行獨立樣本t檢驗;計數資料以率(%)表示,組內和組間比較均采用χ2檢驗;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,組間生存率的比較采用Log-rank檢驗.以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 手術指標的比較

NC聯合手術組患者的手術時間為(103.72±10.18)min,明顯短于單純手術組的(142.98±14.37)min,差異有統(tǒng)計學意義(t=17.269,P<0.01);NC聯合手術組患者的術中出血量為(504.80±51.10)ml,明顯低于單純手術組的(622.90±62.60),差異有統(tǒng)計學意義(t=11.321,P<0.01).

2.2 血清免疫因子水平的比較

治療前,兩組患者的血清NK細胞、CIK細胞、T細胞、Th細胞、Ts細胞水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后14天,兩組患者的血清NK細胞、CIK細胞、T細胞、Th細胞水平均較本組治療前升高,Ts細胞水平較本組治療前降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后14天,NC聯合手術組患者的血清NK細胞、CIK細胞、T細胞、Th細胞水平均明顯高于單純手術組,Ts細胞水平明顯低于單純手術組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01).(表2)

表2 治療前后兩組患者血清免疫因子水平的比較(X10 9/ml,±s)

表2 治療前后兩組患者血清免疫因子水平的比較(X10 9/ml,±s)

注:a與本組治療前比較,P<0.05;b與治療后單純手術組比較,P<0.01

免疫因子NK細胞CIK細胞T細胞Th細胞Ts細胞時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后NC聯合手術組(n=60)17.86±1.82 22.77±2.78a b 3.28±0.33 5.72±0.75a b 49.77±4.98 64.82±6.49a b 21.55±2.17 25.96±2.68a b 25.91±2.62 20.38±2.14a b單純手術組(n=60)17.91±1.86 19.59±1.97a 3.30±0.34 4.48±0.46a 49.80±5.02 56.93±5.72a 21.58±2.19 23.36±2.35a 25.83±2.66 23.28±2.34a

2.3 血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表達率的比較

治療前,兩組患者的血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表達率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后14天,兩組患者的血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表達率均較本組治療前降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后14天,NC聯合手術組患者的血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表達率均明顯低于單純手術組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01).(表3)

2.4 不良反應發(fā)生率的比較

治療期間,NC聯合手術組患者的總不良反應發(fā)生率為8.33%(5/60),低于單純手術組的21.67%(13/60),兩組比較,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.183,P=0.041).

表3 治療前后兩組患-者血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表達率的比較(±s)

表3 治療前后兩組患-者血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表達率的比較(±s)

注:a與本組治療前比較,P<0.05;b與治療后單純手術組比較,P<0.01

指標VEGF(ng/ml)EGFR-2(ng/ml)MRP(%)治療前治療后治療前治療后治療前治療后96.74±9.68 42.53±4.33a b 5.68±0.57 2.17±0.22a b 40.18±4.21 18.97±1.93a b 96.79±9.71 65.47±6.55a 5.71±0.59 3.45±0.35a 40.21±4.23 26.98±2.77a時間NC聯合手術組(n=60)單純手術組(n=60)

2.5 生存情況的比較

兩組患者共隨訪3～60個月.NC聯合手術組患者的中位生存時間為44.9個月(95%CI:32.00～57.80),單純手術組患者的中位生存時間為28.2個月(95%CI:19.47～36.93),兩組比較,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.524,P=0.006).NC聯合手術組患者的5年累計生存率為38.3%,高于單純手術組患者的18.3%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.860,P=0.016).(圖1)

3 討論

NSCLC的惡性程度高、進展快,晚期患者單純行手術治療的療效多不理想[4].NC是一種腫瘤細胞減量治療,可以有效殺滅腫瘤細胞,降低腫瘤負荷,增加病灶切除率,為手術困難或無法行手術切除的患者創(chuàng)造手術條件[5].相關研究表明,NC治療NSCLC具有以下優(yōu)點:①降低NSCLC分期;②增加手術完全切除病灶的機會,減少術中腫瘤細胞播散的機會[6];③殺滅機體可能存在的微轉移灶;④便于準確評價腫瘤對化療藥物的敏感度,有助于化療藥物的選擇[7];⑤降低NSCLC耐藥率、復發(fā)率及轉移率[8].GP方案為NSCLC的重要化療方案,吉西他濱可以有效干預腫瘤細胞DNA的正常合成,在抑制腫瘤細胞增殖的同時促進腫瘤細胞凋亡[9].相關研究表明,吉西他濱治療NSCLC不但療效顯著,且聯用順鉑具有協同增效作用[10].龔玉芳等[11]研究表明,GP方案NC不僅可以提高NSCLC患者的手術效率,有效降低患者血清腫瘤標志物水平,改善患者預后,還可以降低不良反應發(fā)生率.本研究結果顯示,NC聯合手術組患者的手術時間明顯短于單純手術組,術中出血量、總不良反應發(fā)生率低于單純手術組,提示GP方案NC治療NSCLC具有一定的優(yōu)勢.

已有研究表明,細胞免疫是機體重要的抗腫瘤機制[12].通常情況下,CIK細胞、NK細胞及T細胞對腫瘤細胞具有免疫監(jiān)視的作用,其通過免疫監(jiān)視干預腫瘤細胞的增殖與轉移,但腫瘤細胞也對細胞免疫機制具有較強的抑制作用[13].通過抑制機體免疫系統(tǒng)降低免疫監(jiān)視功能,使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸[14].本研究結果表明,治療前,兩組患者的免疫因子水平均較正常水平明顯降低,提示患者的機體免疫處于嚴重抑制狀態(tài);治療后14天,NC聯合手術組患者的血清NK細胞、CIK細胞、T細胞、Th細胞水平均高于單純手術組,提示NC可以有效殺滅腫瘤細胞,解除免疫抑制,改善免疫因子水平.

新血管生成是NSCLC細胞增殖、轉移的基礎[15].新生血管不但為腫瘤生長提供營養(yǎng)物質,還可以促進腫瘤侵襲[16].VEGF可以提高血管的通透性,促進纖維蛋白在基質層沉降并生成纖維凝膠,然后促進血管內皮細胞侵入纖維凝膠,進而促進腫瘤血管的形成及生長[17].相關研究表明,不同分期的腫瘤其血管密度也各不相同,臨床分期越高其血管密度越大[18].MRP是膜結合糖蛋白,在腫瘤細胞內多存在于細胞膜上,促進腫瘤細胞排出有害物質[19].研究表明,MRP具有GS-x泵功能,其與ATP結合后可以將腫瘤細胞內抗癌藥物泵出,降低腫瘤細胞內抗癌藥物的濃度,減輕藥物作用,增加腫瘤細胞的耐藥性[20].EGFR-2為轉化基因,可以誘導其受體二聚化以及酪氨酸激酶自身磷酸化,提高酪氨酸激酶活性,并經多種信號途徑促進腫瘤血管及淋巴管的生成,在促進腫瘤細胞增殖的同時抑制腫瘤細胞凋亡[21].本研究結果顯示,治療前,兩組患者的血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表達率均高于正常水平,提示腫瘤細胞生長較為旺盛.治療后14天,NC聯合手術組患者的血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表達率均較本組治療前降低,說明NC可以有效促進腫瘤細胞凋亡,削弱腫瘤細胞的增殖和轉移能力.

綜上所述,NC治療NSCLC,可以解除機體的免疫抑制,降低血清VEGF、EGFR-2水平及MRP表達率,延長患者的生存時間,提高患者的5年生存率,且不良反應少,值得應用于NSCLC的臨床治療.