曲安奈德聯(lián)合Ⅰ期縫合手術(shù)與單純Ⅰ期縫合手術(shù)治療肉芽腫性乳腺炎的療效比較

方紅燕　　曹飛麟　　鄭璐亞　　胡金喜　　江國斌　　朱文波　　林逸

[摘要] 目的 比較曲安奈德聯(lián)合Ⅰ期縫合手術(shù)與單純Ⅰ期縫合手術(shù)治療肉芽腫性乳腺炎的臨床療效，尋求更加有效的治療方法。 方法 將100例肉芽腫性乳腺炎患者隨機分為曲安奈德局部封閉聯(lián)合Ⅰ期縫合手術(shù)組及單純Ⅰ期縫合手術(shù)組，比較兩組一次手術(shù)治愈率及手術(shù)時長、切口愈合方面的差異，總結(jié)分析其臨床療效。 結(jié)果 曲安奈德聯(lián)合Ⅰ期縫合手術(shù)組1次手術(shù)治愈45例，治愈率為90%，單純Ⅰ期縫合手術(shù)組1次手術(shù)治愈36例，治愈率為72%。兩組一次手術(shù)治愈率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.022）。曲安奈德聯(lián)合Ⅰ期縫合手術(shù)組在手術(shù)時長、切口愈合方面也明顯優(yōu)于單純Ⅰ期縫合手術(shù)組。 結(jié)論 局部予曲安奈德封閉聯(lián)合Ⅰ期縫合手術(shù)療效明顯優(yōu)于單純Ⅰ期縫合手術(shù)。曲安奈德封閉聯(lián)合Ⅰ期縫合手術(shù)是臨床治療肉芽腫性乳腺炎的有效方法。

[關(guān)鍵詞] 曲安奈德；局部封閉；手術(shù)；Ⅰ期縫合；肉芽腫性乳腺炎

[中圖分類號] R655.8 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）17-0042-04

Effectiveness of Ⅰ-Phase suture operation combined with triamcinolone acetonide and Ⅰ-Phase suture operation alone in treatment of patients with granulomatous mastitis

FANG Hongyan CAO Feilin ZHENG Luya HU Jinxi JIANG Guobin ZHU Wenbo LIN Yi

Department of Galactophore and Thyroid Surgery， Enze Hospital of Enze Medical Center（Group）， Taizhou 318050， China

[Abstract] Objective To compare the clinical effectiveness of Ⅰ-phase suture operation combined with triamcinolone acetonide（TA） and Ⅰ-phase suture operation alone in patients with granulomatous mastitis（GM） to look for more effective treatment. Methods 100 GM patients were randomized into group of Ⅰ-phase suture operation combined with TA and group of Ⅰ-phase suture operation alone. The cure rate and duration of first operation， incision healing were compared between two groups to conclude and analyze the clinical effectiveness. Results In the group of Ⅰ-phase suture operation combined with TA， 45 cases were cured in the first operation with the cure rate of 90%. In the group of Ⅰ-phase suture operation alone， 36 cases were cured in the first operation with the cure rate of 72%. There was statistical difference of cure rates in the first operation between two groups（P=0.022）. In the group of Ⅰ-phase suture operation combined with TA， the duration of operation and incision healing were better than the group of Ⅰ-phase suture operation alone. Conclusion The effectiveness of combined treatment of local TA closure and Ⅰ-phase suture operation is better than Ⅰ-phase suture operation alone. Combined treatment of local TA closure and Ⅰ-phase suture operation is an effective method of clinical treatment on GM.

[Key words] Triamcinolone acetonide； Local closure； Operation； Ⅰ-Phase suture； Granulomatous mastitis

肉芽腫性乳腺炎是乳腺炎癥病變一種特殊類型的炎癥，多見于育齡期婦女，以產(chǎn)后2～5年最為多見。主要臨床癥狀為乳腺炎性腫塊、乳腺膿腫或潰瘍、乳腺竇道等，少數(shù)患者伴有全身癥狀如低熱、皮膚紅疹等。絕大部分無明確的病菌感染，其發(fā)病原因復(fù)雜且不明，病程長，易反復(fù)，被視為最復(fù)雜的乳腺炎。肉芽腫性乳腺炎確診需有病理依據(jù)，因此病理活檢是確診的主要方法，并予排除腫瘤性疾病。肉芽腫性乳腺炎有自己獨特的病理表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為以乳腺小葉為中心組織細胞的上皮樣和多核巨細胞浸潤的非干酪樣壞死，形成肉芽腫樣改變[1]。肉芽腫性乳腺炎的治療手段主要有免疫抑制治療、手術(shù)治療、抗分枝桿菌治療、中醫(yī)藥治療等，均能達到一定療效，但一次性治愈率仍較低。而單純的藥物起效慢，治療時間過長，有一定的副作用。單一的手術(shù)治療也存在創(chuàng)傷大、切除不徹底、易復(fù)發(fā)等問題。筆者近年來積極尋求快捷有效的治療方法，發(fā)現(xiàn)在手術(shù)治療同時配合使用曲安奈德局部封閉治療，其療效明顯提高，復(fù)發(fā)率明顯降低，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2014 年12月～2016 年11月我科收治的經(jīng)病理證實為肉芽腫性乳腺炎的患者共100例。隨機數(shù)字表法隨機分為治療組（n=50）和對照組（n=50）。對照組年齡 23～48歲，平均36.2歲，治療組年齡24～50歲，平均36.5歲。對照組病程2～36周，平均4周，治療組病程2～35周，平均4周。治療組病灶乳暈區(qū)為主9例，其他象限41例。對照組病灶乳暈區(qū)為主8例，其他象限42例。治療組以腫塊為首發(fā)癥狀37 例，以膿腫為首發(fā)癥狀5例，腫塊伴竇道形成 8例。對照組以腫塊為首發(fā)癥狀36 例，以膿腫為首發(fā)癥狀6例，腫塊伴竇道形成 8例。治療組伴有乳頭內(nèi)陷8例，對照組伴有乳頭內(nèi)陷7例，兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。

1.2治療方法

1.2.1 治療組 曲安奈德局封聯(lián)合Ⅰ期縫合手術(shù)：確診后予曲安奈德局封[曲安奈德注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格2 mL：20 mg）40 mg+利多卡因注射液（上海禾豐制藥有限公司，規(guī)格5 mL：0.1 g）5 mL配比]注射于炎癥腫塊基底、周邊，每周1次，1～3個療程后，腫塊不能再縮小予行區(qū)段切除Ⅰ期縫合手術(shù)治療。術(shù)后3個月復(fù)查乳腺B超評定療效。

1.2.2對照組 單純手術(shù)治療：確診后予行區(qū)段切除Ⅰ期縫合手術(shù)。術(shù)后3個月復(fù)查乳腺B超評定療效。

1.2.3 手術(shù)要點 全麻后，于病灶中心位置作放射狀或弧形切口，探查病變范圍，需注意仔細探查有無相對隱蔽的竇道組織及微膿腫，切除病變組織，病灶徹底切除后，用生理鹽水，碘伏、生理鹽水依次沖洗術(shù)區(qū)創(chuàng)面，盡量將創(chuàng)面修整平整，切除后缺損較明顯處，可將局部皮下組織及殘留腺體游離并轉(zhuǎn)移覆蓋、填充病灶床；創(chuàng)口內(nèi)留置高負壓引流1根；4-0可吸收強生線間斷縫合皮膚。術(shù)后頭孢類或青霉素類抗生素抗感染3 d，負壓引流留置 2～3 d，當引流量小于5 mL/d予以拔管，2 周內(nèi)分批間斷拆線。

1.2.4 療效評定 治愈：B超下顯示病灶完全消失。無效：B超下顯示仍存在病灶。

1.3觀察指標

比較兩組的一次手術(shù)治愈率及手術(shù)時長、切口愈合時間的差異。

1.4統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

治療組50例患者1次手術(shù)治愈45例，無效5例，無效者予轉(zhuǎn)其他治療。對照組一次手術(shù)治愈36例，無效14例，無效者予轉(zhuǎn)其他治療，兩組一次手術(shù)治愈率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.263，P=0.022）。治療組手術(shù)平均時長（40.9±4.3）min，對照組手術(shù)平均時長（53.5±4.3）min，治療組術(shù)后切口痊愈時長（7.1±1.2）d，對照組術(shù)后切口痊愈時長（9.1±1.9） d，兩組患者在手術(shù)時長、切口愈合方面也有明顯差異。治療組治愈率明顯高于對照組（P<0.05）。

3 討論

1972年Kessler[2]首次報道了肉芽腫性乳腺炎，并進行了詳細的論述，1986年馬國華等[3]首次在國內(nèi)報道了肉芽腫性乳腺炎，此后，該病逐漸被認識及深入研究。近年來，該病報道的發(fā)病率呈上升趨勢[4]，對肉芽腫性乳腺炎的研究道也越來越多。肉芽腫性乳腺炎（GLM）又稱特發(fā)性肉芽腫性小葉性乳腺炎，為一種特殊類型的乳腺炎癥性病變，多見于育齡期經(jīng)產(chǎn)婦女，好發(fā)于產(chǎn)后2～5年，其發(fā)病過程往往經(jīng)歷急性炎癥、亞急性炎癥、慢性炎癥幾個過程，病程綿延，易于復(fù)發(fā)，病久難愈，多單側(cè)乳腺發(fā)病，各象限均可發(fā)生。肉芽腫性乳腺炎臨床主要表現(xiàn)為乳腺腫塊、乳腺膿腫、乳腺竇道等，初期往往表現(xiàn)為乳腺腫塊，約占38%～43%[5]，質(zhì)地較硬，邊界不清，無痛或疼痛，伴有淋巴結(jié)腫大，其中無痛性腫塊臨床上易與乳腺癌相混淆，最可靠的確診和鑒別方法是予空心針穿刺活檢，也可選用真空輔助旋切活檢，不建議手術(shù)活檢作為診斷手段。組織病理學診斷是肉芽腫性乳腺炎確診的精標準[6]?？紤]該病者，應(yīng)予常規(guī)檢查血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、免疫因子、血清泌乳素、乳腺彩超等，化膿者膿液應(yīng)予細菌培養(yǎng)及分支桿菌培養(yǎng)，鉬靶因擠壓可使炎癥范圍增大，乳腺MRI對炎癥的敏感性不高，易誤診為腫瘤，因此不推薦為常規(guī)檢查。此外是明確有無紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性紅斑、垂體瘤等疾病，這些疾病可繼發(fā)肉芽腫性乳腺炎，如為繼發(fā)性肉芽腫性乳腺炎，需對原發(fā)病進行治療。原發(fā)性的肉芽腫性乳腺炎病因病理不明確，早在1988年Axelsen等[7]提出肉芽腫性乳腺炎是一種自身免疫功能紊亂的免疫性疾病，Ogura K等在2例肉芽腫性乳腺炎患者標本中進行免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，病灶處有大量IgG4漿細胞以及CD4+或CD8+的淋巴細胞浸潤，其中1例患者的血清中還檢測到高水平的IgG[8]。此后很多學者從免疫機制方面去探討此病，患者血中IgA、IgM 因子、C4、總補體均明顯升高[9]。Riegel等[10]認為其原因可能為長期服用避孕藥、質(zhì)子泵抑制劑、精神類藥物及其他各種原因?qū)е氯橹俜e，經(jīng)產(chǎn)婦婦女產(chǎn)后斷乳不當或排乳不暢易引起乳汁淤積，繼而引發(fā)乳腺局部超敏反應(yīng)或全身連鎖免疫反應(yīng)等有關(guān)，該類患者免疫功能較強，常發(fā)生自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致乳腺局部組織自我毀損。糖皮質(zhì)激素對肉芽腫性乳腺炎治療有效也佐證了免疫學說，也有人認為與一些特異性感染有關(guān)[11]，如非結(jié)核類分支桿菌、棒狀桿菌[12-14]。Taylor等[15]報道過肉芽腫性乳腺炎的膿液培養(yǎng)棒狀桿菌陽性率約27.4%，還有學者采用質(zhì)譜儀或16SrRNA基因測序鑒定出克羅彭施特棒狀桿菌占58.8%～62.5%，其他如結(jié)核硬脂酸棒狀桿菌和解葡萄糖醛酸棒狀桿菌等[16-17]。還有其他因素如外傷或體內(nèi)激素水平失衡等，綿延反復(fù)，病久難愈，多單側(cè)乳腺發(fā)病，各象限均可發(fā)生。

肉芽腫性乳腺炎的治療方法沒有指南可遵循，根據(jù)多年來對該病的基礎(chǔ)研究及臨床總結(jié)，主要治療方法有手術(shù)治療、免疫抑制治療、抗分枝桿菌治療、中醫(yī)藥治療等，每種治療方法各有優(yōu)缺點。在肉芽腫性乳腺炎治療中，手術(shù)仍是其中最重要的治療手段，但單一的手術(shù)治療存在切除范圍過大，切除后乳腺變形嚴重，開放切口引流時間過長，縫合切口術(shù)后難以愈合，術(shù)后仍存在較高的復(fù)發(fā)率等問題。關(guān)于術(shù)后復(fù)發(fā)率報道各不相同，約5.5%～50.0%[18-19]，可能與手術(shù)方式及手術(shù)時機選擇有關(guān)。筆者認為手術(shù)治療成功的關(guān)鍵是在于能否徹底清除病灶，在肉芽腫性乳腺炎手術(shù)時，炎癥中心位置一般都會予切除，常隱藏一些較小的竇道及微膿腫病變組織，這些隱匿性的病灶是復(fù)發(fā)的根源。手術(shù)時機的選擇也是非常重要的，急性期一般不宜手術(shù)，因為疾病正在進展，炎癥壞死組織周邊常伴有明顯的炎癥水腫組織，此類可逆的炎癥水腫組織常被當成病變組織予以切除，造成切除范圍過大，乳房變形。急性期不易分辨病變組織與正常組織，如切除范圍過小，達不到手術(shù)清除病灶的目的，一般需待急性炎癥基本消退，病灶縮小、局限，轉(zhuǎn)為慢性期或亞急性期再予以手術(shù)切除病灶，這樣既能徹底清除病灶，又能保留更多的正常腺體，減少乳房術(shù)后缺損，防止乳房變形，也能降低復(fù)發(fā)概率。如果手術(shù)時機選擇不當，會造成病灶清除不徹底而達不到治療目的，或腺體切除過多，乳房缺損、變形嚴重，甚至可能導(dǎo)致全乳房切除。手術(shù)方式有不同的選擇，本組筆者研究中，清除病灶后選用Ⅰ期縫合，Ⅰ期縫合可以使患者免受開放術(shù)后換藥之痛苦，縮短住院時間及術(shù)后創(chuàng)口愈合時間。然而單純手術(shù)治療仍存在較高復(fù)發(fā)率，類固醇激素治療后手術(shù)則可明顯降低復(fù)發(fā)率[18，20]。

目前肉芽腫性乳腺炎的病因以免疫學說較為被認同[21]，腎上腺糖皮質(zhì)激素治療可達到較好的療效[22]。但激素治療存有爭議，糖皮質(zhì)激素治療的短期效果是肯定的，它可以調(diào)節(jié)免疫功能，快速控制急性炎癥，促進水腫消退，但長期的糖皮質(zhì)激素維持治療并不能使腫塊完全消退，且有明顯的激素副作用，如庫欣綜合征和多毛癥、高血壓和糖耐量異常，嚴重者可誘發(fā)糖尿病[23]。本研究中筆者將糖皮質(zhì)激素和手術(shù)治療相結(jié)合，充分發(fā)揮兩種治療的優(yōu)點，臨床療效顯著。筆于術(shù)前2～3周先予曲安奈德注射液按一定比例配比，在炎癥腫塊或腫硬區(qū)域周圍注射，使炎癥范圍局限，炎癥不再擴散，無菌性膿腫吸收，快速消散腫塊腫硬區(qū)域的水腫，促進局部瘺道逐漸收縮愈合，從而腫塊內(nèi)硬結(jié)縮小甚至消散。當炎癥腫塊相對局限，手術(shù)范圍明顯縮小，術(shù)后乳房不易變形。本臨床試驗選取的糖皮質(zhì)激素為曲安奈德注射液，曲氨奈德注射液是一種人工合成的長效糖皮質(zhì)激素，又名丙酮氟輕潑尼松龍，因其難溶于水，故予局部用藥時吸收緩慢，起效時間需數(shù)小時，達最大效應(yīng)時間需1～2日，作用時間可維持2～3周，甚至更久[24]。曲安奈德注射液能抑制粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞向炎癥部位遷移；抑制吞噬細胞功能，穩(wěn)定溶酶體膜，阻止補體參與炎癥反應(yīng)，從而減輕急性炎癥癥狀，降低機體自身免疫，溶解和耗竭淋巴結(jié)、脾及胸腺中的淋巴細胞，特別是T淋巴細胞，抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理功能[25]。本研究中，實驗組患者使用曲安奈德局部封閉2～3周期后體檢可及到腫塊縮小，炎癥組織與周邊正常組織界限逐漸清晰，超聲檢查提示低回聲區(qū)范圍縮小，邊界清晰。術(shù)中探查時發(fā)現(xiàn)實驗組腫塊相對局限，組織水腫不明顯，予行區(qū)段切除即可，而對照組腫塊相對發(fā)散，組織水腫明顯，超聲檢查提示低回聲區(qū)邊界清，故切除范圍相對較大。兩組手術(shù)時間方面比較差異顯著（P<0.01），組織水腫以及切除的范圍均影響術(shù)后切口愈合，曲安奈德也可減輕術(shù)后水腫，促進傷口愈合。兩組患者在術(shù)后切口愈合時間方面有明顯差異（P<0.01）。

曲氨奈德在肉芽腫性乳腺炎治療中的抗免疫、抗炎作用顯著且持久，其為大分子類藥物，不宜靜脈用藥，多為局部用藥，對各臟器功能、各系統(tǒng)等無明顯毒性反應(yīng)，安全性高[26]。但對于女性患者，使用后月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量會明顯改變，曲安奈德對月經(jīng)的影響沒有明顯規(guī)律，故用藥期間是注意避孕，停藥數(shù)月后可恢復(fù)，短期局部用藥安全性高，療效佳，故推薦使用。本研究中筆者使用曲安奈德聯(lián)合手術(shù)治療，既可以使可逆的炎癥組織恢復(fù)正常，又可以徹底清除不可逆的壞死炎癥組織，術(shù)后復(fù)發(fā)概率明顯降低，一次手術(shù)治愈率明顯提高，證明曲安奈德聯(lián)合1期縫合手術(shù)治療肉芽腫性乳腺炎是值得推薦和借鑒的治療方法。

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（收稿日期：2018-01-22）