腦心通聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病療效及對(duì)血清TGF-β、MMP-9、TNF-α影響的研究*

馬 旭，朱桂珍，朱 清，邵鳳民

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院(河南省人民醫(yī)院)腎內(nèi)科(鄭州 450000)

主題詞 糖尿病腎病/中西醫(yī)結(jié)合療法 @腦心通 厄貝沙坦

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)常見(jiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥[1]。有學(xué)者預(yù)測(cè)到2030年全球糖尿病患者可能突破3.6億，而這些糖尿病患者中，糖尿病腎病患者所占比例可能就占到了27%，這意味著屆時(shí)全球?qū)⒂谐^(guò)1億糖尿病腎病患者[2]。而我國(guó)糖尿病腎病發(fā)病率也處于較高水平，21世紀(jì)初對(duì)我國(guó)30余省市自治區(qū)的近2萬(wàn)名糖尿病患者進(jìn)行研究結(jié)果顯示，我國(guó)糖尿病腎病患病比例超過(guò)30%[3]。糖尿病腎病與血糖血脂代謝異常、微循環(huán)障礙、細(xì)胞因子分泌失調(diào)等有關(guān)[4]。為延緩糖尿病腎病疾病進(jìn)展、避免致殘致死事件發(fā)生，需對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)治療，已有基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐證實(shí)，ACEI及ARB類藥物能改善糖尿病腎病患者遠(yuǎn)期預(yù)后，減少蛋白尿，保護(hù)腎功能[5-6]，但盡管如此，其療效仍有所局限。研究發(fā)現(xiàn)，微循環(huán)障礙是引起糖尿病并發(fā)癥的重要病理生理基礎(chǔ)[7]，因此，改善微循環(huán)對(duì)于預(yù)防、延緩及治療糖尿病腎病意義重大。腦心通膠囊具有改善循環(huán)作用，臨床上被廣泛用于循環(huán)障礙性疾病，療效顯著，安全性高。本文采用腦心通聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病，取得較好效果。

資料與方法

1 一般資料 選取我院腎內(nèi)科2015年4月至2017年4月收治糖尿病腎病患者100例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組50例。對(duì)照組：男性28例，女性22例；年齡31～68歲，平均年齡(41.35±4.78)歲；病程1.1～10年，平均(3.34±0.65)年；學(xué)歷大學(xué)及以上學(xué)歷14例，高中20例，初中8例，小學(xué)6例，文盲2例。觀察組：男性30例，女性20例；年齡30～71歲，平均年齡(40.85±5.02)歲；病程1～11年，平均(3.42±0.63)年；學(xué)歷大學(xué)及以上學(xué)歷13例，高中22例，初中7例，小學(xué)7例，文盲1例。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本試驗(yàn)已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬掌握方案，并簽署同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合WHO(1990年)及ADA(1997年)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～75 歲；6.5%200 μg/min(或300 mg/24 h，或 300 mg/g)；30 mg/gCr<尿微量白蛋白≤300 mg/gCr。排除標(biāo)準(zhǔn):其他非糖尿病所致腎臟損害；研究對(duì)象為V期糖尿病腎病患者；不符合上述臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)<15 ml/min；合并嚴(yán)重心、腦、肝等臟器功能不全及造血系統(tǒng)障礙者；做過(guò)相關(guān)治療或參加其他藥物臨床試驗(yàn)而影響觀測(cè)結(jié)果者；有智力、認(rèn)知、精神障礙患者；資料不全、不按規(guī)定用藥者；對(duì)本品過(guò)敏者；妊娠或哺乳期者。

2 治療方法 對(duì)照組：在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上服用厄貝沙坦 (國(guó)藥準(zhǔn)字 J20030113)口服，起始劑量為75 mg/d，1次/d，根據(jù)患者血壓及腎功能等結(jié)果調(diào)整用量，可增至150 mg/d，1次/d，用藥期間監(jiān)測(cè)腎功能及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，若出現(xiàn)低血壓、血管神經(jīng)水腫等立即停藥。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用腦心通膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20025001)口服， 1.2 g/次，3 次/d；兩組均連續(xù)用藥8周。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 分別于治療前后檢測(cè)兩組患者24 h尿蛋白定量、尿β2-微球蛋白、血清肌酐、胱抑素C、尿素氮等水平。分別于治療前后檢測(cè)患者血流變指標(biāo)，指標(biāo)包括纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血沉。評(píng)價(jià)兩組患者用藥安全性，主要記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。分別于治療前后采取患者血清，采用ELISA法檢測(cè)兩組患者治療前后轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后蛋白尿指標(biāo)比較 治療前兩組臨床療效各指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組蛋白尿各指標(biāo)均較前顯著改善(P<0.05)，觀察組在治療后蛋白尿各項(xiàng)指標(biāo)均較對(duì)照組顯著改善(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后蛋白尿指標(biāo)比較

2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組腎功能各指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后觀察組腎功能各項(xiàng)指標(biāo)均較對(duì)照組顯著改善(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

3 兩組患者治療前后血流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血流變學(xué)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組患者血流變學(xué)各指標(biāo)均較前顯著改善(P<0.05)，觀察組在治療后血流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均較對(duì)照組顯著改善(P<0.05)。見(jiàn)表3。

4 兩組患者治療后安全性評(píng)價(jià) 觀察組在治療期間出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心反胃、食欲減退，未終止服藥，將服藥時(shí)間改為飯后服用后上述癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。對(duì)照組在治療期間，發(fā)生1例不良反應(yīng)，表現(xiàn)為胃脘不適，加用奧美拉唑膠囊口服1周后癥狀緩解。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前后血流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)比較

5 兩組患者治療前后TGF-β、MMP-9、TNF-α水平比較 治療前兩組TGF-β、MMP-9、TNF-α水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后兩組TGF-β、MMP-9、TNF-α水平均較前顯著改善(P<0.05)，觀察組在治療后TGF-β、MMP-9、TNF-α水平均較對(duì)照組顯著改善(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組TGF-β、MMP-9、TNF-α水平比較

討 論

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展及健康衛(wèi)生水平的提高，我國(guó)人均壽命顯著長(zhǎng)于過(guò)去，且生活習(xí)慣也發(fā)生了重大改變，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、高脂高糖份飲食、缺少運(yùn)動(dòng)鍛煉及熬夜等諸多因素，均導(dǎo)致我國(guó)糖尿病的發(fā)病率逐年上升，糖尿病腎病發(fā)病率也水漲船高[8-9]。糖尿病腎病是一種原因尚未明確的可累及全腎的糖尿病并發(fā)癥，糖尿病腎病患者的腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及腎血管等均可受累，臨床上以持續(xù)性蛋白尿、水腫、高血壓和(或)腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降為主要特征，隨著糖尿病腎病病情的進(jìn)展最終可發(fā)展為腎衰竭及終末期腎病，嚴(yán)重者可致死致殘[10-11]。

糖尿病腎病發(fā)生及發(fā)展涉及機(jī)體生物代謝的分子層面，發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，大多數(shù)研究結(jié)果[12]發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的發(fā)病與血糖血脂代謝異常、微循環(huán)障礙、細(xì)胞因子作用、炎性反應(yīng)等有關(guān)，也有觀點(diǎn)認(rèn)為遺傳因素參與了糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程[13]。目前，血液動(dòng)力學(xué)通路(其中主要包括RAAS系統(tǒng)和尿緊張素等)、纖維化和炎癥因子、多種激酶通路以及氧化應(yīng)激介質(zhì) NADPH 氧化酶等是被廣泛認(rèn)可為引起糖尿病腎病的主要發(fā)病機(jī)制[14]。持續(xù)高糖狀態(tài)會(huì)引起腎小球基底膜或內(nèi)膜細(xì)胞下出現(xiàn)糖蛋白沉積(AGEs)，久而久之導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損、細(xì)胞增生及基底膜增厚[15]。腎血流動(dòng)力學(xué)的改變也會(huì)造成對(duì)糖尿病腎病的重大影響，而腎血流動(dòng)力學(xué)改變以血液高凝狀態(tài)、血液流速減慢及微血栓形成為主要表現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為，RAAS系統(tǒng)導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變與糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的代謝異常密切相關(guān)[16]，而長(zhǎng)期血糖升高會(huì)激活機(jī)體RAAS系統(tǒng)，減慢腎臟血流速度，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)受損及毛細(xì)血管內(nèi)高壓，隨著病程進(jìn)展發(fā)展為糖尿病腎病。糖尿病腎病腎組織損傷的基礎(chǔ)病理是微血管病變，微血管病變與高血糖毒性作用、體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)度表達(dá)、各種細(xì)胞因子作用、RAAS系統(tǒng)及炎癥反應(yīng)均有關(guān)聯(lián)[17]。細(xì)胞因子的作用在糖尿病腎病發(fā)病發(fā)展過(guò)程中也扮演重要角色，TGF-β調(diào)節(jié)多靶基因表達(dá)及胚胎生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化、增殖及凋亡，在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。TGF-β抑制大多數(shù)腎細(xì)胞增殖與分化，并通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化抑制細(xì)胞增殖誘導(dǎo)細(xì)胞肥大[18]。TGF-β還可以增加腎細(xì)胞及成纖維細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分子合成，細(xì)胞外基質(zhì)不斷積聚，最終引起腎小球硬化發(fā)生。炎癥反應(yīng)與糖尿病腎病關(guān)系密切，二者互相影響。TNF-α是重要的炎性反應(yīng)分子，在多種腎細(xì)胞中均有所表達(dá)。TNF-α過(guò)度釋放會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚，加速腎小球硬化,此外，TNF-α還會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮舒張，引起腎小球血管收縮，從而導(dǎo)致腎血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，致使腎小球?yàn)V過(guò)率降低[19]。MMP-9為可降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶類物質(zhì)，Ⅳ型膠原蛋白是腎小球基膜中的主要成分，而MMP-9是降解Ⅳ型膠原蛋白主要酶物質(zhì)，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9的mRNA 表達(dá)在糖尿病腎病患者外周血單核細(xì)胞中明顯增高[20]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白排泄與MMP-9表達(dá)呈顯著正相關(guān)，提示糖尿病腎病患者尿蛋白漏出與MMP-9基因的高表達(dá)存在關(guān)聯(lián)。

糖尿病腎病在中醫(yī)被歸于“腎消”、“尿濁”、“關(guān)格”范疇，一般認(rèn)為糖尿病腎病的基本病機(jī)是“陰津虧耗、燥熱偏盛”，屬本虛標(biāo)實(shí)之證[21]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療糖尿病腎病效果較好，且安全性高?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，我們臨床上常用的多味中藥如黃芪、丹參、蟲(chóng)草、葛根等均具有護(hù)腎功效。有觀點(diǎn)認(rèn)為，瘀阻腎絡(luò)為本病主要病機(jī)[22]，該論述與西醫(yī)關(guān)于微循環(huán)障礙是導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)病發(fā)展的重要原因這一觀點(diǎn)相一致，這為活血通脈、改善微循環(huán)治療糖尿病腎病提供理論基礎(chǔ)。腦心通膠囊主要由活血逐瘀類藥物構(gòu)成，本方組方的一大特點(diǎn)就是重視蟲(chóng)類藥物如地龍、水蛭、全蝎的使用，方中大量運(yùn)用當(dāng)歸、川芎、赤芍、丹參等活血化瘀藥物，同時(shí)，還配以大補(bǔ)元?dú)庵S芪取補(bǔ)氣行血之意，加強(qiáng)活血作用。而近些年使用腦心通膠囊治療糖尿病腎病的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)則屢見(jiàn)報(bào)道，獲得廣泛認(rèn)可。

本研究顯示, 經(jīng)治療，兩組患者蛋白尿、腎功能各項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于治療前，而觀察組患者在減少蛋白尿、腎功能各指標(biāo)方面顯著好于對(duì)照組，該結(jié)論與魏萬(wàn)林等[23]所作研究結(jié)論相符。本次研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療，觀察組患者血流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均較對(duì)照組顯著改善，表面腦心通膠囊對(duì)于調(diào)節(jié)腎血流動(dòng)力學(xué)、改變高凝狀態(tài)、降低血黏度、改善微循環(huán)意義重大。通過(guò)對(duì)兩組患者治療前后分別進(jìn)行ELISA檢測(cè)TGF-β、MMP-9、TNF-α水平，我們發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者TGF-β、MMP-9、TNF-α表達(dá)水平均較前顯著改善。但觀察組患者治療后TGF-β、MMP-9、TNF-α表達(dá)顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示腦心通膠囊能有效調(diào)控TGF-β、MMP-9、TNF-α表達(dá)以達(dá)到抑制細(xì)胞外基質(zhì)積聚、改善局部炎癥表達(dá)、降解Ⅳ型膠原蛋白，從而延緩糖尿病腎病進(jìn)展、改善腎功能的目的，潘權(quán)[24]研究也發(fā)現(xiàn)，腦心通能有效調(diào)節(jié)糖尿病腎病患者血清MMP-9水平，延緩糖尿病腎病進(jìn)展，李偉霞等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腦心通膠囊對(duì)糖尿病腎病患者TNF-α具有有效調(diào)節(jié)作用，本研究結(jié)論與其高度一致。兩組患者在試驗(yàn)過(guò)程中均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，表明腦心通膠囊治療糖尿病腎病安全性較高。