PET/CT聯(lián)合血清MIC-1、SCC-Ag診斷肺癌的臨床效能分析

曾瑤，彭俊紅

[湖北省武漢市第四醫(yī)院（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院），湖北 武漢 430033]

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)[1]，肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，因缺乏有效的手段診斷，確診時(shí)已為晚期，死亡率較高，治療療效和預(yù)后均較差。因此，肺癌及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷，對(duì)于延長患者生存期、改善預(yù)后至關(guān)重要。隨著影像學(xué)的快速發(fā)展和腫瘤標(biāo)志物逐漸用于臨床，肺癌的診斷率大幅提高，但都有一定的局限性。正電子發(fā)射斷層顯像/X射線計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission tomography/computed tomography,PET/CT）結(jié)合PET和CT的生物影像和功能顯像特征，對(duì)肺癌診斷的敏感性較高，但受呼吸運(yùn)動(dòng)影響，容易出現(xiàn)假陰性和假陽性結(jié)果[2]。而腫瘤標(biāo)志物診斷肺癌費(fèi)用低、損傷小，有一定的特異性，但敏感性不足[3]。有研究表明，將PET/CT與腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合使用，可提高肺癌的診斷效能[4]。巨噬細(xì)胞抑制因子1（macrophages inhibitory cytokine-1, MIC-1）是廣泛參與肺癌細(xì)胞凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)志物，診斷肺癌的敏感性和特異性分別為71.3%和96.5%[5]，鱗癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma-related antigen, SCCAg）是特異性較好的鱗癌標(biāo)志物，診斷肺癌的敏感性和特異性分別為60.88%和93.21%[6]。MIC-1和SCCAg均是肺癌診斷特異性較高的腫瘤標(biāo)志物，本研究擬采用PET/CT聯(lián)合血清MIC-1、SCC-Ag診斷肺癌，以期提高PET/CT診斷肺癌的特異性，提高肺癌的診斷效能?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2017年1月普愛醫(yī)院收治的120例疑似肺癌的患者。其中，男性80例，女性40例；年齡30～70歲，平均（50.2±4.1）歲。臨床癥狀表現(xiàn)為聲音嘶啞、胸悶氣短、痰中帶血、咳嗽及胸痛等。依據(jù)病理結(jié)果將患者分為兩組。肺癌組68例：其中腺癌36例，鱗癌23例，小細(xì)胞癌9例；男性48例，女性20例；年齡（50.5±4.6）歲。良性病變組52例：其中，男性32例，女性20例；年齡（50.0±4.0）歲。炎性肉芽腫17例，結(jié)核30例，炎性假瘤5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)手術(shù)切除病變組織活檢或纖支鏡活檢或經(jīng)皮肺穿刺病理診斷；②無其他合并腫瘤；③未經(jīng)放療和化療治療；④對(duì)需要手術(shù)治療患者，入院次日進(jìn)行PET/CT、MIC-1、SCC-Ag檢測，10 d后進(jìn)行手術(shù)。⑤自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無完整的PET/CT或 MIC-1或SCC-Ag檢測結(jié)果；②肺部有不只1個(gè)原發(fā)病灶；③肺部轉(zhuǎn)移；④肝腎功能異常；⑤嚴(yán)重感染；⑥合并基礎(chǔ)代謝性疾病。兩組性別、年齡等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過普愛醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 PET/CT檢測方法 所有患者入院后檢查身高和體重。檢查當(dāng)天禁止劇烈運(yùn)動(dòng)，空腹4～6 h，經(jīng)血糖測定儀檢測證實(shí)空腹血糖在正常水平后，靜脈注射顯像劑氟代脫氧葡萄糖18F-FDG 5.55 MBq/kg（防化純度＞97%，pH=7.3），靜息平臥1 h，排尿后進(jìn)行PET/CT掃描。設(shè)備為Siemens Biograph 16 truepoint PET/CT掃描儀（德國西門子公司），CT掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200～230 mA，層厚2.5～5 mm；PET參數(shù)：5～6床位，每床位2.5 min，3D掃描，采用迭代法重建。由2位工作10年的高年資核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師雙盲分析重建圖像，以病灶為中心勾畫感興趣區(qū)，確定放射性核元素濃聚集灶，記錄最大標(biāo)化攝取值（SUVmax），計(jì)算平均值。以SUVmax≥2.5診斷為肺癌。

1.2.2 血清MIC-1測定 入院次日清晨取空腹肘靜脈血4 ml，自然凝結(jié)30 min后，4 000 r/min離心15 min，取上清液，采用雙抗體夾心ELISA測定血清MIC-1水平，具體參照試劑盒說明書進(jìn)行操作。以MIC-1≥1 ng/ml診斷為肺癌。

1.2.3 血清SCC-Ag測定 入院次日清晨取空腹肘靜脈血5 ml，置于肝素抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，取上層血清，化學(xué)發(fā)光法測定SCC-Ag水平。以SCC-Ag≥1.5 ng/ml診斷為肺癌。

1.2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 分別采用PET/CT+MIC-1、PET/CT+SCC-Ag及PET/CT+MIC-1+SCC-Ag 3種聯(lián)合診斷方案診斷肺癌，聯(lián)合診斷時(shí)，所有項(xiàng)診斷為陽性即判斷為陽性，其中一項(xiàng)診斷為陰性，即判斷為陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，采用ROC曲線分析PET/CT、MIC-1及SCC-Ag聯(lián)合檢測的曲線下面積，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組SUVmax、MIC-1及SCC-Ag比較

兩組SUVmax、MIC-1及SCC-Ag比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肺癌標(biāo)準(zhǔn)攝取值SUVmax、MIC-1及SCC-Ag水平高于良性病變組。見表1。

2.2 PET/CT、MIC-1、SCC-Ag單獨(dú)診斷肺癌的診斷效能

PET/CT、MIC-1、SCC-Ag單獨(dú)診斷肺癌的診斷效能比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PET/CT診斷肺癌的敏感性高于MIC-1、SCC-Ag，特異性低于MIC-1、SCC-Ag。見表2。

表1 兩組 SUVmax、MIC-1 及 SCC-Ag 比較 （±s）

表1 兩組 SUVmax、MIC-1 及 SCC-Ag 比較 （±s）

SCC-Ag/（ng/ml）肺癌組（n =68） 9.22±1.37 1.35±0.23 3.89±1.02良性病變組（n =52） 2.28±0.93 0.37±0.09 0.72±0.17 t值 32.997 30.072 25.175 P值 0.000 0.000 0.000組別 SUVmax MIC-1/（ng/ml）

2.3 PET/CT、MIC-1及SCC-Ag聯(lián)合診斷肺癌的診斷效能

PET/CT+MIC-1、PET/CT+SCC-Ag及 PET/CT+MIC-1+SCC-Ag 3種聯(lián)合診斷方案的敏感性、特異性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但聯(lián)合診斷的特異性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ROC曲線分析表明，PET/CT+MIC-1、PET/CT+SCC-Ag、PET/CT+MIC-1+SCC-Ag聯(lián)合診斷肺癌的ROC 曲線下面積分別為 0.782（95%CI：0.755，0.881）、0.765（95%CI：0.686，0.830）、0.843（95%CI：0.853，0.941），PET/CT+MIC-1+SCC-Ag聯(lián)合診斷的效能最高。見表3和附圖。

表2 PET/CT、MIC-1、SCC-Ag單獨(dú)診斷肺癌的診斷效能 %

表3 聯(lián)合診斷效能分析 %

附圖 聯(lián)合診斷ROC曲線

3 討論

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，死亡率以每年1%～5%的速度增長[7]，嚴(yán)重危害人類生命健康。肺癌的早期診斷和治療是降低死亡率的關(guān)鍵[8]。目前病理學(xué)檢查是肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，輔助診斷包括影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物及脫落細(xì)胞學(xué)檢查等[9-10]。理想的肺癌診斷方法應(yīng)具有高敏感性、高特異性的特征，并能反映肺癌進(jìn)程和預(yù)后[10]。然而影響影像學(xué)檢查的因素很多，診斷肺癌特異性低[11]，目前又暫未找到一種具有高敏感性和特異性的腫瘤標(biāo)志物[12]。針對(duì)這一問題，目前的研究做法為依據(jù)不同腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)診斷肺癌的互補(bǔ)性，聯(lián)合多種手段來提高肺癌的診斷率，以彌補(bǔ)單一診斷手段在臨床檢查中的敏感性和特異性不足[13-15]。由于肺癌和良性病變患者的SUVmax、MIC-1及SCC-Ag水平有差異，因此本研究選擇PET/CT聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物MIC-1、SCCAg來診斷肺癌。

PET/CT是《肺癌診斷和治療指南》[16]推薦的8～10mm的孤立性肺結(jié)節(jié)的早期診斷手段。PET/CT通過CT掃描可直觀了解病灶形態(tài)和準(zhǔn)確定位，并可通過SUV進(jìn)行半定量診斷。SUV是指病灶的放射性攝取量是全身組織平均攝取量的倍數(shù)，與腫瘤細(xì)胞的惡性程度呈正比，SUV越高，病灶惡性程度越高。目前SUV診斷肺癌的臨界值尚未形成共識(shí)，但SUV臨界值越高，診斷的準(zhǔn)確率越高[17]。由于SUV受腫瘤直徑的影響，提高SUV的臨界值可能導(dǎo)致小病灶腫瘤的漏診。參照高世樂等[13]的研究，本研究選取SUVmax≥2.5診斷為肺癌，其診斷肺癌的敏感性、特異性分別為94.1%和48.1%，敏感性較高，特異性低，與楊彥輝等[18]結(jié)果趨勢一致。PET/CT診斷肺癌準(zhǔn)確率高，但特異性較低，原因是[19]：①部分代謝能力低、分化程度高的腫瘤（如腺癌、支氣管肺泡細(xì)胞癌及類癌等，SUVmax低）；②PET/CT的分辨能力和部分容積效應(yīng)可能引起腫瘤直徑＜7 mm的病灶診斷呈假陰性，③炎癥、結(jié)核及結(jié)節(jié)病灶均會(huì)富集顯像劑。因此PET/CT診斷肺癌，需聯(lián)合其他手段進(jìn)行。

腫瘤標(biāo)志物的濃度變化與腫瘤的發(fā)生、生長密切相關(guān)，是肺癌診斷的另一重要手段。MIC-1[20]是一種細(xì)胞因子，主要功能為腫瘤生長調(diào)控和炎癥反應(yīng)，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡等作用，參與肺癌細(xì)胞的增殖、分化及凋亡和轉(zhuǎn)移。研究證實(shí)[21]，血清MIC-1水平與肺癌的臨床分期呈正相關(guān)，是肺癌早期診斷的比較理想的腫瘤標(biāo)志物。沈迪等[5]采用MIC≥1 000 pg/ml診斷肺癌，敏感性和特異性為71.3%、96.5%，ROC曲線下面積為0.912。本研究中，MIC診斷肺癌的敏感性、特異性為77.9%、84.6%，特異度較沈迪等低，可能與樣本量有關(guān)。SCC-Ag[22]是一種糖蛋白，主要存在于肺、子宮及食管等鱗狀上皮細(xì)胞癌的胞質(zhì)中，為鱗癌的標(biāo)志物，是臨床醫(yī)師診斷肺癌常用的5中腫瘤標(biāo)志物之一。陳鄒陽[6]報(bào)道的SCC-Ag診斷肺癌敏感性和特異性分別為60.88%和93.21%，本研究采用與陳鄒陽一致的診斷臨界點(diǎn)，即SCC-Ag≥1.5 ng/ml，診斷的敏感性和特異性分別為76.5%和82.7%。MIC-1、SCCAg診斷肺癌具有較高的特異性，但敏感性較低，這是因?yàn)槟[瘤標(biāo)志物檢測的準(zhǔn)確性受濃度影響，在腫瘤很小時(shí)，標(biāo)志物濃度很低，測定的準(zhǔn)確性有限，因此，需聯(lián)合其他手段共同診斷肺癌。

PET/CT從腫瘤病灶代謝角度評(píng)估肺癌，MIC-1、SCC-Ag分別從腫瘤生長調(diào)控和炎癥反應(yīng)、鱗癌形成角度評(píng)估肺癌，3者均從不同方面反映和評(píng)估肺癌，因此具有一定的互補(bǔ)性，聯(lián)合診斷肺癌具有一定的可行性。盡管3種聯(lián)合診斷方案的敏感性、特異性無差異，但PET/CT+MIC-1+SCC-Ag診斷肺癌的ROC曲線下面積最下，提示PET/CT+MIC-1+SCC-Ag聯(lián)合更有助于肺癌的診斷。

綜上所述，腫瘤標(biāo)志物MIC-1、SCC-Ag可作為PET/CT診斷肺癌的補(bǔ)充手段，3者聯(lián)合能有效改善肺癌診斷的敏感性和特異性，提高診斷效果。