阿加曲班對(duì)急性腦梗死病人腦血流動(dòng)力學(xué)和血清ET、NO的影響

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急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是腦部突然血供中斷所致腦組織壞死疾病，通常是由于腦動(dòng)脈粥樣硬化或血栓形成。近些年，ACI發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，對(duì)我國(guó)人民生活質(zhì)量和生命健康造成較大影響[1]。目前臨床治療以溶栓為主，但溶栓治療要求有效時(shí)間窗，大多數(shù)病人入院時(shí)早已錯(cuò)過(guò)其有效時(shí)間[2]。阿加曲班作為一種新型凝血酶抑制劑，相關(guān)研究證實(shí)其抗凝作用優(yōu)于肝素，臨床有阿加曲班治療ACI的報(bào)道，但對(duì)阿加曲班改善腦血流動(dòng)力學(xué)的研究較少[3-4]。本研究探討阿加曲班對(duì)急性腦梗死病人腦血流動(dòng)力學(xué)和血清內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2010)》中關(guān)于ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)頭顱磁共振掃描和CT檢查確診為ACI；無(wú)法接受溶栓治療者；首次發(fā)病或非首次發(fā)病但未有嚴(yán)重后遺癥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有阿加曲班過(guò)敏史者；惡性腫瘤者；肝腎臟功能嚴(yán)重異常者；孕婦或哺乳期女性。

1.2 一般資料 選取2015年1月—2017年1月于我院接受治療且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人164例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各82例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有病人均已告知并簽署知情同意書，自愿配合本研究。

表1 兩組一般資料比較

1.3 研究藥物與試劑 阿加曲班注射液[三菱制藥(廣州)有限公司；規(guī)格：每支10 mg；批號(hào)J20100121]；阿司匹林腸溶片(湖南金泰制藥有限公司；規(guī)格：每片50 mg；批號(hào)H43021971)；依達(dá)拉奉(西安利君制藥有限責(zé)任公司；規(guī)格：每支30 mg；批號(hào)H20120042)；阿托伐他汀鈣膠囊(河南天方藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：每片10 mg；批號(hào)H20051984)；放射免疫試劑盒(購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)；NO測(cè)試盒(購(gòu)自南京建成生物工程研究所)；CVHD-3000腦血管血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)儀(購(gòu)自上海江懿科貿(mào)有限公司)。

1.4 治療方法 對(duì)照組：所有病人入院后均接受常規(guī)方法治療，阿司匹林每次0.1 g，每日1次口服；依達(dá)拉奉30 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，每日兩次靜脈輸注；阿托伐他汀鈣每次10 mg，每日1次，晚餐后服用；根據(jù)個(gè)體情況給予抗生素、降壓、維持電解質(zhì)平衡等治療。

觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用阿加曲班治療，治療劑量按治療時(shí)間分階段進(jìn)行，第1日、第2日，阿加曲班60 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈輸注24 h；第3日～第5日，阿加曲班10 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈輸注，每日兩次；第6日～第10日，阿加曲班10 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈輸注，每日1次。阿加曲班僅治療前10 d進(jìn)行治療。

兩組均進(jìn)行4周治療，評(píng)價(jià)并比較療效，服藥期間均由護(hù)士監(jiān)督服用，未有漏服及中途退出病例。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療前后分別采用放射免疫法測(cè)定兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)血清ET；采用硝酸還原酶法測(cè)定NO水平；采用CVHD-3000腦血管血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)儀測(cè)定兩組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)包括頸動(dòng)脈平均血流量(Qmean)、平均血流速度(Vmean)、特性阻抗(ZCV)及外周阻力(RV)。所有病人進(jìn)行2個(gè)月隨訪，記錄比較兩組治療及隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Qmean、Vmean水平均上升，ZCV、RV水平均下降，且觀察組Qmean、Vmean水平高于對(duì)照組，ZCV水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

2.2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療前兩組ET、NO水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組ET低于治療前，NO水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組ET水平明顯低于對(duì)照組，NO水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較(±s)

2.3 兩組安全性比較 兩組病人隨訪率為100%，治療及隨訪期間，兩組均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，以血尿、牙齦出血、心力衰竭、顱內(nèi)出血為主，觀察組不良反應(yīng)8例(9.76%)，對(duì)照組不良反應(yīng)6例(7.32%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.312，P=0.576)。

3 討 論

ACI是心腦血管常見病，以中老年人發(fā)病居多，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因眾多，糖尿病、高血壓、冠心病、酗酒、肥胖、吸煙等是危險(xiǎn)因素之一，因此治療難度較大[6-7]。臨床治療ACI的關(guān)鍵是保護(hù)缺血腦組織，恢復(fù)腦血供，減輕繼發(fā)性腦損傷。溶栓是臨床治療的一個(gè)選擇，但其禁忌較多，效果不佳，且只對(duì)超早期病人有效，因此，發(fā)現(xiàn)新型有效藥物控制ACI十分重要[8]。阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度選擇性，能可逆性結(jié)合凝血酶活性位點(diǎn)，本研究探討其治療ACI的療效及其對(duì)病人腦血流動(dòng)力學(xué)和內(nèi)皮血管功能的影響。

ACI是由于腦供血異常引起的疾病，因此病人腦血流動(dòng)力學(xué)異常，對(duì)其腦血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行監(jiān)測(cè)很有必要[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組Qmean、Vmean水平均上升，ZCV、RV水平均下降，且觀察組Qmean、Vmean水平高于對(duì)照組，ZCV水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。阿加曲班組對(duì)病人腦血流動(dòng)力學(xué)的改善效果更好。

NO可由機(jī)體多種細(xì)胞產(chǎn)生，無(wú)須任何介質(zhì)便能通過(guò)生物膜迅速擴(kuò)散，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮信使分子的作用。內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)出放松指令流通血液產(chǎn)生NO分子，NO通過(guò)細(xì)胞膜到達(dá)周圍平滑肌，收到信號(hào)平滑肌舒張從而擴(kuò)張血管[10]。ET是一種活性多肽，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子之一，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的縮血管最強(qiáng)的物質(zhì)，其對(duì)維持基礎(chǔ)血管張力和心血管系統(tǒng)穩(wěn)定有重要作用[11]。ET家族中，對(duì)心血管起主要作用的是ET-1，因此本研究對(duì)ET-1進(jìn)行監(jiān)測(cè)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ET低于治療前、NO水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組ET水平明顯低于對(duì)照組，NO水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與王以翠等[12]研究結(jié)果相符。結(jié)果提示，發(fā)生腦梗死時(shí)，病人血清NO水平急速降低，ET-1水平急速升高，而阿加曲班對(duì)于急性腦梗死病人血管內(nèi)皮功能改善效果更好，能有效改善NO和ET-1水平，此結(jié)果證實(shí)有效降低ET-1水平、增高NO水平對(duì)于改善腦梗死狀態(tài)十分必要。兩組治療及隨訪期間均有不良反應(yīng)情況發(fā)生，其中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，阿加曲班治療ACI有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能有效改善病人血管內(nèi)皮功能和腦血流動(dòng)力學(xué)，為臨床使用阿加曲班對(duì)心腦血管類疾病的治療提供思路，且安全性較高。但本研究仍存在一定的局限性，觀察病人例數(shù)較少，且阿加曲班的作用機(jī)制有待詳細(xì)研究。