急性ST段抬高型心肌梗死病人PCI術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合比伐蘆定的療效觀察

，，，， ，曉毅，

早期、快速和完全開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈是改善急性心肌梗死病人預(yù)后的關(guān)鍵，首先縮短自發(fā)病至首次醫(yī)療接觸(FMC)的時(shí)間，之后縮短自FMC至開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈時(shí)間，此過(guò)程直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)顯得尤為重要。急診PCI冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生率較高，文獻(xiàn)報(bào)道PCI時(shí)無(wú)復(fù)流高達(dá)11%～30%[1]。無(wú)復(fù)流現(xiàn)象是指心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄已解除，心肌組織仍不能得到有效灌注，可能的機(jī)制為微循環(huán)栓塞、微循環(huán)痙攣、炎癥-血小板機(jī)制、微循環(huán)內(nèi)皮損傷、微血管個(gè)體易損性及心肌內(nèi)出血等[2]。無(wú)復(fù)流現(xiàn)象導(dǎo)致心肌組織得不到有效灌注，不能有效挽救瀕死心肌，顯著影響急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人預(yù)后，且無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生后處理困難，效果不佳。因此，有效的治療方法是預(yù)防、減少無(wú)復(fù)流/慢血流的發(fā)生，術(shù)前抗栓藥物的應(yīng)用顯得尤其重要。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，起效快，不受基因多態(tài)性影響，抑制血小板聚集率強(qiáng)。比伐蘆定是凝血酶直接抑制劑，與游離的或血栓中的凝血酶特異性結(jié)合?？煽氐哪孓D(zhuǎn)性及25 min半衰期，不激活血小板，抑制凝血酶對(duì)血小板的激活，均有利于防止無(wú)復(fù)流/慢血流的發(fā)生。本研究觀察替格瑞洛聯(lián)合比伐蘆定治療STEMI行直接PCI的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月—2017年4月同意行直接PCI的急性心肌梗死病人120例，包括發(fā)病12 h內(nèi)持續(xù)ST段抬高或新發(fā)生左束支傳導(dǎo)阻滯的急性STEMI。隨機(jī)分為兩組，治療組60例，男29例，女31例；年齡28歲～76歲(60.0歲±10.1歲)；高血壓36例，糖尿病25例，高脂血癥30例，吸煙39例。對(duì)照組60例，男27例，女33例；年齡24歲～75歲(61.0歲±9.6歲)；高血壓35例，糖尿病26例，高脂血癥31例，吸煙38例。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前48 h內(nèi)使用過(guò)抗凝藥物，包括普通肝素、低分子肝素、華法林；活動(dòng)性出血、近期有出血事件或有出血傾向，包括3個(gè)月內(nèi)消化道出血；6個(gè)月內(nèi)腦出血；嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板缺乏不宜行PCI者；心源性休克；嚴(yán)重高血壓>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；主動(dòng)脈夾層；肝腎功能異常者。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 進(jìn)入導(dǎo)管室前，兩組病人術(shù)前 30 min 均嚼服阿司匹林 300 mg(商品名：拜阿司匹林，北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：每片100 mg)；治療組給予替格瑞洛180 mg (商品名：倍林達(dá)，阿斯利康制藥公司，規(guī)格：每片90 mg)，在導(dǎo)管室中，冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前靜脈輸注比伐蘆定注射液(商品名：泰加寧，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，首先靜脈注射負(fù)荷劑量0.75 mg/kg，之后以1.75 mg/(kg·h)，持續(xù)靜脈泵入至PCI術(shù)后4 h；根據(jù)病情以0.2 mg/(kg·h)靜脈泵入(不超過(guò)20 h)。首次給藥5 min后監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間(ACT)，若ACT<225 s，增加比伐蘆定0.30 mg/kg靜脈注射。對(duì)照組給予硫酸氫氯吡格雷片600 mg(商品名：波立維，賽諾菲-萬(wàn)安特制藥有限公司，規(guī)格：每片75 mg)，在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前經(jīng)動(dòng)脈鞘管給予普通肝素100 U/kg，首次給藥5 min后監(jiān)測(cè)ACT，若ACT<225 s，再追加肝素，若手術(shù)時(shí)間超過(guò)1 h，則追加肝素1 000 U/h。根據(jù)病情選用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、他汀類(lèi)藥物等常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)前、術(shù)后相關(guān)動(dòng)脈(IRA)的TIMI血流分級(jí)，術(shù)后心肌灌注分級(jí)(TMPG)[3]；無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生率。PCI術(shù)后30 d內(nèi)主要不良心臟事件(全因死亡、再梗死、靶血管血運(yùn)重建及腦卒中)發(fā)生率。

無(wú)復(fù)流/慢血流診斷標(biāo)準(zhǔn)：球囊擴(kuò)張或支架置入后血管造影顯示前向血流TIMI≤2級(jí)和(或)雖然IRA前向血流恢復(fù)到TIMI 3級(jí)，但TMPG分級(jí)<2級(jí)，排除冠狀動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端明顯殘余狹窄、冠狀動(dòng)脈夾層、血栓等，即為無(wú)復(fù)流。慢血流是指冠心病再灌注治療成功后，介入治療相關(guān)血管血流明顯緩慢(TIMI<3級(jí))或雖IRA前向血流恢復(fù)到TIMI 3級(jí)，供血心肌得不到充分灌注。

1.4 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 參照全球梗死相關(guān)動(dòng)脈開(kāi)通策略(GUSTO)出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重出血：顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血；中度出血：需要輸血，但不導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)受損的出血；輕微出血：不符合嚴(yán)重和中度標(biāo)準(zhǔn)出血。30 d內(nèi)按照2007年5月學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟(Academic Research Consortium，ARC)定義的支架內(nèi)血栓[4]。

2 結(jié) 果

兩組術(shù)前TIMI血流分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組術(shù)中IRA開(kāi)通后TIMI 3級(jí)血流、TMPG 3級(jí)比例明顯增加，無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。對(duì)照組和治療組總出血例數(shù)分別為8例(26.6%)和1例(1.7%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表1 兩組梗死相關(guān)動(dòng)脈開(kāi)通后心肌灌注指標(biāo)比較 例(%)

表2 兩組病人安全性、主要不良心臟事件生存率比較 例(%)

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，STEMI病人行直接PCI術(shù)前給予聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和比伐蘆定可減少無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生率，改善心肌灌注，降低出血發(fā)生率，未增加支架內(nèi)血栓發(fā)生率。有臨床研究顯示，直接PCI治療中和術(shù)前常規(guī)給予抗血小板和抗凝治療，可減少冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷，減少支架新生血栓形成[5]。目前研究認(rèn)為：無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生機(jī)制與冠狀動(dòng)脈微血管的損傷、痙攣、微栓子栓塞、血小板激活及內(nèi)皮細(xì)胞損傷，中性粒細(xì)胞聚集、氧自由基、鈣超載等有關(guān)。臨床中STEMI再灌注治療出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈再通后發(fā)生的無(wú)復(fù)流，既有冠狀動(dòng)脈栓塞所致的冠狀動(dòng)脈血管無(wú)復(fù)流，又有產(chǎn)生心肌無(wú)復(fù)流的病理基礎(chǔ)，是兩種無(wú)復(fù)流的疊加[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，大面積心肌梗死、嚴(yán)重心肌損傷、心功能不全、再灌注時(shí)間長(zhǎng)、紅細(xì)胞表面膽固醇高水平可能促使冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生，采用血栓抽吸術(shù)、PCI術(shù)前冠狀動(dòng)脈內(nèi)使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑可減少冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生[6-7]?，F(xiàn)有處理方法包括：通過(guò)病變遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腺苷、硝普鈉、Ⅱb/Ⅲa抑制劑，但較好的辦法是預(yù)防。血小板的活化和微栓子栓塞是無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，因而強(qiáng)化抗血小板治療有助于降低發(fā)生概率。目前抗血小板藥物氯吡格雷臨床應(yīng)用有其局限性，發(fā)揮作用需要肝臟代謝酶——細(xì)胞色素P450酶的激活，其起效慢，個(gè)別病人CYP2C19酶為慢代謝型，對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性低；而替格瑞洛不受基因多態(tài)性影響，本身即為活性藥物，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝激活，能可逆性地拮抗血小板表面的P2Y12受體，快速?gòu)?qiáng)效地抑制二磷酸腺苷受體介導(dǎo)的血小板聚集，快速起效，30 min達(dá)41%，2 h達(dá)88%。替格瑞洛屬于選擇性的二磷酸腺苷受體拮抗劑，替格瑞洛被機(jī)體清除后，血小板活性自動(dòng)恢復(fù)，不會(huì)導(dǎo)致血小板功能下調(diào)或血小板損傷[8-9]。大量臨床研究表明，長(zhǎng)期使用替格瑞洛不會(huì)引起病人血小板功能及活性下降，說(shuō)明長(zhǎng)期使用替格瑞洛未增加血栓再形成風(fēng)險(xiǎn)，因此，歐洲心臟病學(xué)會(huì)一致認(rèn)為，替格瑞洛是心血管病臨床治療的更好選擇，成為指南推薦用藥[9]。國(guó)內(nèi)大量臨床研究顯示，STEMI病人行直接PCI治療中使用替格瑞洛療效顯著[9]。比伐蘆定是凝血酶直接抑制劑，能與游離或血栓中的凝血酶特異性結(jié)合，對(duì)微栓子栓塞效果顯著，不激活血小板，抑制凝血酶對(duì)血小板的激活。急性心肌梗死發(fā)生時(shí)，凝血酶較正常時(shí)更快更多，尤其是前400 s～600 s是凝血酶生成的高峰。替格瑞洛與比伐蘆定聯(lián)合能有效防止微血栓的形成與脫落，防止微栓塞，減少血栓負(fù)荷，快速較好的恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流和缺血心肌的再灌注，及時(shí)挽救心肌，改善預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后急性支架血栓主要發(fā)生在入選前4 h[10]。延時(shí)注射是關(guān)鍵，即直接PCI術(shù)結(jié)束后，將術(shù)中靜脈泵入劑量維持4 h左右。因此，術(shù)前及早進(jìn)行抗凝、抗血小板一系列抗栓治療，預(yù)防無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生顯得尤為重要。目前，比伐盧定以出血副作用少的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于國(guó)外急性冠脈綜合征病人PCI圍術(shù)期的抗凝治療[11]。本研究認(rèn)為替格瑞洛聯(lián)合比伐蘆定在急性STEMI病人急診PCI術(shù)中應(yīng)用可減少無(wú)復(fù)流/慢血流發(fā)生率，改善心肌灌注，是安全有效的。