穩(wěn)斑湯聯(lián)合增強(qiáng)型體外反搏治療冠心病PCI術(shù)后的臨床療效及對(duì)病人血栓素A2的影響

，

隨著人們生活水平提高及人口老齡化加速，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)發(fā)病率逐年增加，隨之相應(yīng)的醫(yī)學(xué)治療手段不斷進(jìn)步、完善。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)能盡快再通梗死的冠狀動(dòng)脈，恢復(fù)局部心臟供血，及時(shí)挽救受損的心肌細(xì)胞，最大限度恢復(fù)病人的心臟功能，是目前治療冠心病有效手段之一。由于球囊擴(kuò)張?jiān)斐裳軆?nèi)皮損傷、脫落，內(nèi)彈力膜斷裂，加之異物表面持續(xù)接觸血液，導(dǎo)致血小板黏附、凝血系統(tǒng)激活，形成局部血栓[1]。血栓素A2(TXA2)主要來源于血小板，是強(qiáng)烈的血小板聚集因子和血管收縮因子，誘發(fā)血栓形成[2]。中醫(yī)復(fù)方穩(wěn)斑湯治療冠心病PCI術(shù)后痰濁血瘀證的確切療效已得到證實(shí)[3]。增強(qiáng)型體外反搏(enhanced external counterpulsation，EECP)是一種無創(chuàng)性心血管治療方式，目前除應(yīng)用于治療頑固性心絞痛外，也應(yīng)用于心臟旁路移植和支架術(shù)后的康復(fù)，2006年被中華醫(yī)學(xué)會(huì)收入冠心病的臨床治療指南中。本研究通過觀察穩(wěn)斑湯聯(lián)合體外反搏治療冠心病PCI術(shù)后的臨床療效及對(duì)病人TXA2水平的影響，探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年10月—2016年2月于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人60例，根據(jù)隨機(jī)對(duì)照原則分為治療組和對(duì)照組，各30例。治療組男19例，女11例，年齡62.15歲±12.38歲；對(duì)照組男20例，女10例，年齡60.26歲±10.81歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南)，4種不穩(wěn)定型心絞痛臨床表現(xiàn)，詳見表1。臨床上將惡化勞力型心絞痛、初發(fā)勞力型心絞痛、靜息型心絞痛及變異性心絞痛統(tǒng)稱為不穩(wěn)定型心絞痛。

1.2.2 心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(見表2)

表2 心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3 不穩(wěn)定型心絞痛的分度診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)心病專業(yè)委員會(huì)編寫的《中醫(yī)心病之心絞痛診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》，輕度：每周至少發(fā)作2次、3次或每日發(fā)作1次～3次的較典型心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘，疼痛較輕，有時(shí)需口服硝酸甘油；中度：每日4次以上的典型心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)6 min～10 min，疼痛較重，一般需口服硝酸甘油；重度：每日10次左右，持續(xù)時(shí)間10 min以上的典型心絞痛發(fā)作，疼痛影響日常生活活動(dòng)(如穿衣、大便等)。

1.2.4 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局修訂的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》胸痹-痰瘀互結(jié)證標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合專家論證意見，制定胸痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)：胸悶、胸痛，甚至放射至背部；輕者僅感到氣短、憋悶；心電圖有缺血性改變或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性。痰濁血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：胸悶、胸痛反復(fù)發(fā)作；次癥：心前區(qū)疼痛，或肩臂痛，心悸氣短，倦怠乏力，咳吐痰涎，失眠，納差；舌象：舌紫暗，或有瘀斑點(diǎn)，苔厚膩濁滑；脈象：脈弦滑或弦澀。辨別證候時(shí)，具有胸悶、胸痛主證之一，次癥具有兩項(xiàng)及舌脈支持者即可診斷為痰瘀互結(jié)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 冠狀動(dòng)脈造影陽(yáng)性并已行PCI術(shù)治療；符合西醫(yī)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合痰瘀互結(jié)證型的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；心絞痛分級(jí)程度為Ⅰ級(jí)～Ⅲ級(jí)病人；年齡45歲～80歲；病人知情同意，自愿受試。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)或中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；有各種出血性疾病或出血傾向者；患有活動(dòng)性血栓性靜脈炎及下肢深靜脈血栓者；失代償性心力衰竭者[中心靜脈壓>12 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，合并肺水腫]；主動(dòng)脈瓣中重度關(guān)閉不全者；近期發(fā)生急性心肌梗死(1個(gè)月內(nèi))；未被控制的高血壓，血壓>180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及心動(dòng)過速者(心率>100次/min)；患有需要外科手術(shù)的主動(dòng)脈瘤；妊娠期婦女、精神病病人。

1.5 治療方法 對(duì)照組應(yīng)用穩(wěn)斑湯加西醫(yī)常規(guī)治療，治療4周。治療組在穩(wěn)斑湯和西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用體外反搏治療(P-ECP/TI反搏裝置)，每日1次，每次60 min，治療4周。穩(wěn)斑湯藥物組成：全蝎5 g，蜈蚣1條，地龍15 g，陳皮15 g，半夏15 g，白術(shù)15 g，水蛭15 g。每日1劑，早晚各100 mL溫服。西醫(yī)常規(guī)治療包括一般治療和藥物治療，一般治療包括休息、吸氧、鎮(zhèn)靜等；藥物治療包括阿司匹林等抗血小板聚集、β受體阻滯劑、硝酸酯類及他汀類調(diào)脂藥等，根據(jù)病人疾病情況，適當(dāng)調(diào)整。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前后向受試者以提問方式完成設(shè)計(jì)研究方案與病例報(bào)告表(CRF)，記錄心絞痛癥狀及中醫(yī)癥狀積分，計(jì)算受試者心絞痛癥狀積分、中醫(yī)證候積分，評(píng)定受試者心絞痛癥狀、中醫(yī)證候療效。對(duì)照組分別在治療前后，治療組分別在首次反搏治療前10 min、第4周反搏完成后10 min內(nèi)，采集肘靜脈血3 mL～5 mL，120 min內(nèi)離心分離血清，分裝后存于-70 ℃冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)TXA2，TXA2試劑盒購(gòu)于沈陽(yáng)市晟洋生物制劑，按試劑盒操作說明書進(jìn)行樣本制備、保存及測(cè)定。

1.7 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 心絞痛癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。心絞痛癥狀療效參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會(huì)《冠心病心絞痛及心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)》制定：療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%，顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：療效指數(shù)≥30%，<70%；無效：療效指數(shù)<30%。中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司《中藥新藥治療胸痹的臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)參照《中藥臨床試驗(yàn)常見疾病的診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定，顯效：治療后中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：治療后中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，<70%；無效：治療后中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，證候積分減少<30%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心絞痛癥狀積分及療效比較 治療后，兩組心絞痛癥狀積分較治療前顯著降低(P<0.05或P<0.01)，且治療組心絞痛癥狀積分顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表1。治療組平均秩值大于對(duì)照組，兩組心絞痛癥狀積分療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組心絞痛癥狀療效優(yōu)于對(duì)照組。詳見表2。

表1 兩組治療前后心絞痛癥狀積分比較(±s) 分

表2 兩組心絞痛癥狀積分療效比較

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分及療效比較 治療后，兩組中醫(yī)證候積分較治療前均顯著降低(P<0.01)，且治療組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。治療組平均秩值大于對(duì)照組，兩組中醫(yī)證候積分療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。詳見表4。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

表4 兩組中醫(yī)證候積分療效比較

2.3 兩組治療前后TXA2含量比較 治療后，兩組TXA2含量較治療前均顯著降低(P<0.01)，且治療組TXA2含量低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組治療前后TXA2含量比較(±s) pg/mL

2.4 安全性指標(biāo) 兩組治療過程及治療后均未發(fā)生腎功能損害、心力衰竭、腦出血等并發(fā)癥，安全性檢測(cè)指標(biāo)均無異常。

3 討 論

PCI是指一組經(jīng)皮介入技術(shù)，包括經(jīng)皮球囊冠狀動(dòng)脈形成術(shù)(PTCA)、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)和粥樣斑塊消蝕技術(shù)等。自1977年首例PTCA應(yīng)用于臨床后，PCI術(shù)成為冠心病治療的重要手段。以往臨床觀察顯示，與內(nèi)科保守療法相比，PCI術(shù)能使病人的生活質(zhì)量提高(活動(dòng)耐量增加)，心肌梗死的發(fā)生率和死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，再狹窄和支架內(nèi)血栓是影響其療效的主要因素。支架對(duì)血管壁有持續(xù)性撐張作用，防止血管壁的彈性回縮。球囊擴(kuò)張導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、剝脫，內(nèi)膜彈力斷裂，使血管壁組織暴露于血液中致外源性凝血途徑被激活，加之視為異物的導(dǎo)管、指引鋼絲、球囊、支架表面于血液持續(xù)接觸致內(nèi)源性凝血途徑激活，最終導(dǎo)致血小板黏附、凝血系統(tǒng)激活，局部血栓形成。血管內(nèi)皮損傷、剝脫導(dǎo)致內(nèi)皮功能不全。球囊擴(kuò)張所致內(nèi)皮功能不全加重本身動(dòng)脈硬化斑塊引起的內(nèi)皮功能障礙，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)減少，促凝物質(zhì)增加，加劇支架后再狹窄或血栓形成。

TXA2為花生四烯酸的代謝物，主要由血小板微粒體合成并釋放，能促進(jìn)血小板聚集和血管收縮，進(jìn)而誘發(fā)血栓形成，是目前已知最強(qiáng)的血小板聚集誘導(dǎo)劑和血管物質(zhì)之一[4]。TXA2能促使致密管系統(tǒng)中Ca2+游離，引起致密體收縮，并釋放出二磷酸腺苷(ADP)和5-羥色胺(5-HT)，使附近血小板聚集[5]。

穩(wěn)斑湯是宮麗鴻教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)及“風(fēng)痰”理論總結(jié)的治療痰濁血瘀型胸痹的中藥復(fù)方，其臨床療效得到證實(shí)和肯定。其方中包含具有搜風(fēng)活血祛瘀的蟲類藥物全蝎、蜈蚣、地龍、水蛭；配合健脾燥濕化痰之藥陳皮、半夏、白術(shù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：全蝎提取液可抑制血小板聚集，降低纖維蛋白含量及促進(jìn)纖溶系統(tǒng)活性等因素抑制血栓形成[6]；蜈蚣纖溶酶是蜈蚣的有效成分之一，不但可溶栓，還能抑制動(dòng)脈血栓形成[7]；地龍具有抗血栓、降壓、改善微循環(huán)及抗炎作用[8]；水蛭素來源于水蛭的唾液腺，是天然的凝血酶抑制劑，可直接結(jié)合凝血酶和纖維蛋白，阻斷凝血功能[9]；陳皮及其主要成分黃酮類化合物具有良好的調(diào)血脂、抗血小板、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化及抗炎的作用[10]；半夏具有降血脂、抗炎作用[11]；白術(shù)可減輕心肌耗氧量，改善心肌血液循環(huán)[12]。由此奠定穩(wěn)斑湯治療痰濁血瘀證冠心病的現(xiàn)代藥理學(xué)理論基礎(chǔ)。EECP治療是將氣囊包裹在病人臀部及雙下肢，利用病人自身心電信號(hào)，嚴(yán)格保持與心臟同步工作。在心臟舒張期，氣囊序貫充氣加壓，壓迫雙下肢及臀部的大血管，將血液驅(qū)返回主動(dòng)脈，增加舒張壓，從而提高冠狀動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈血流，同時(shí)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立。在心臟舒張末期，氣囊快速放氣減壓，使雙下肢及臀部血管開放，降低心室后負(fù)荷，減低主動(dòng)脈收縮壓，增加心搏出量，減輕心臟耗氧。EECP對(duì)心臟康復(fù)的作用機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要是體外反搏引起的循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及對(duì)血管壁內(nèi)切應(yīng)力的影響[13]。Xiong等[14]證實(shí)EECP可減輕內(nèi)皮細(xì)胞萎縮、胞膜空泡化退化、細(xì)胞核碎裂等超微結(jié)構(gòu)變化，可較大程度降低內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡指數(shù)，并上調(diào)內(nèi)皮抗凋亡相關(guān)基因BIRC2的表達(dá)及下調(diào)凋亡相關(guān)基因Apaf-1的表達(dá)。EECP治療可降低病人體內(nèi)炎性因子水平[15]。眾多試驗(yàn)證實(shí)EECP通過改善血液流變學(xué)，抑制血小板聚集，降低全血黏度，加強(qiáng)血流切應(yīng)力，促進(jìn)血管內(nèi)皮因子釋放并降低內(nèi)皮素-1，減輕動(dòng)脈硬化損傷，保護(hù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜下彈性纖維及內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，阻止血脂沉積，改善內(nèi)皮功能障礙[16-18]。Braith等[19]證實(shí)EECP能改善血管舒張功能，升高體內(nèi)一氧化氮水平，降低內(nèi)皮素-1水平。2013年歐洲冠心病指南提出：對(duì)病人經(jīng)藥物及血管重建治療后存在心絞痛推薦使用EECP治療。由此可見體外反搏治療對(duì)心血管病的治療與康復(fù)有著極大的幫助。

本研究?jī)山M治療后心絞痛癥狀及中醫(yī)證候均較治療前有改善，且治療組較對(duì)照組改善效果更明顯；兩組治療后TXA2水平均明顯低于治療前，說明兩種治療方案均能起到良好的治療效果，治療組TXA2水平降低幅度明顯大于對(duì)照組。由此可得出，穩(wěn)斑湯聯(lián)合EECP治療能有效改善冠心病PCI術(shù)后痰瘀互結(jié)型病人的臨床癥狀及中醫(yī)證候，抑制TXA2表達(dá)可能是其作用機(jī)制之一。EECP是無創(chuàng)、有效、方便、安全性高的心臟治療與康復(fù)手段，對(duì)心臟康復(fù)的作用機(jī)制還尚未完全明確，有待進(jìn)一步研究。