加味苓桂術(shù)甘湯治療冠心病無癥狀性心肌缺血的臨床研究

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中醫(yī)對(duì)冠心病常以主癥命名，如心悸、心痛、喘證等，或以病機(jī)命名，即脫證、心痹、胸痹等，中醫(yī)診斷隱性冠心病依據(jù)為四診，尤其是脈診與舌診，亦觀察其他病證，如痰濁、虛證、氣滯、血瘀[1]。心肌缺血是冠心病主要發(fā)病機(jī)制，但多無胸痛、胸悶等癥狀表現(xiàn)，古代中醫(yī)文獻(xiàn)鮮有無癥狀心肌缺血記載，現(xiàn)代醫(yī)家將其歸于“心痛” “胸痹”之范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本為氣血陰陽虧虛、胸陽不振，標(biāo)實(shí)為心脈寒凝痹阻、氣血逆亂。根據(jù)冠心病纏綿不愈、反復(fù)發(fā)作之特點(diǎn)，分析心之絡(luò)脈乃本病病位[2]。心主血脈，可推血運(yùn)，若久病不愈，致心氣虛衰，血運(yùn)停滯，血停則瘀，久而化熱，絡(luò)脈瘀熱，致胸痹心痛。無癥狀性心肌缺血僅因氣血失調(diào)演變程度輕，故治療本病應(yīng)見微知著、明察秋毫，把握本病整體性，重防治[3]。本研究性采用加味苓桂術(shù)甘湯治療冠心病無癥狀性心肌缺血，以達(dá)標(biāo)本兼治之效，為中醫(yī)治療本病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年2月—2017年2月就診于我院的冠心病無癥狀性心肌缺血病人88例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組。觀察組44例，男23例，女21例；年齡42歲～69歲(58.32歲±4.55歲)；病程1年～7年(4.02年±0.93年)；合并癥：糖尿病16例，高脂血癥23例，高血壓12例。對(duì)照組44例，男24例，女20例；年齡41歲～68歲(59.64歲±4.39歲)；病程1年～8年(3.98年±0.85年)；合并癥：糖尿病15例，高脂血癥22例，高血壓13例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病無癥狀心肌缺血并無明確記載，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，其臨床表現(xiàn)相似于中醫(yī)學(xué)“胸痹”，可能誘發(fā)心絞痛，但鑒于其無胸痛、胸悶等癥狀，故不存在辨證分型，臨床治療需根據(jù)病人舌象、脈象酌情加減藥物。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床冠心病學(xué)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)靜息心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖及負(fù)荷試驗(yàn)心電圖檢查，結(jié)合放射性核素心肌現(xiàn)象，可見病人存在心肌缺血改變，無其他原因，并存在誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化因素；經(jīng)血管內(nèi)超聲現(xiàn)象或冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為冠心病無癥狀性心肌缺血；發(fā)作時(shí)心電活動(dòng)、心肌代謝、心肌血流灌注異常，且無心肌缺血相關(guān)癥狀。動(dòng)態(tài)心電圖顯示：心電圖于J點(diǎn)后60 ms ST段呈下斜型或水平下移0.1 mV以上，持續(xù)時(shí)間>1 min；ST段損傷型升高0.2 mV。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 入選病人均符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；40歲≤年齡≤70歲；伴有冠心病危險(xiǎn)因素，如糖尿病、高血壓、高脂血癥等；認(rèn)知功能正常，無精神類疾病，能配合醫(yī)師隨訪調(diào)查；無嚴(yán)重肝、腎等臟器功能障礙；均知曉并同意參與本研究，簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡<40歲，或>70歲；ST段下移是由奎尼丁、洋地黃等其他藥物所致；靜息心電圖顯示預(yù)激綜合征或束支傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、電解質(zhì)紊亂；心臟彩超可見心肌肥厚、心臟結(jié)構(gòu)改變；其他心臟疾患，如心室肥厚、心房顫動(dòng)、心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病等；急性心肌梗死，心絞痛發(fā)作；心臟起搏與心臟手術(shù)治療；未遵循醫(yī)囑用藥或治療依從性差；臨床資料殘缺，無法準(zhǔn)確判定療效；妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 予以西醫(yī)常規(guī)治療，口服阿司匹林(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153035)，每次100 mg，每日1次；阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051407)，每次10 mg，每晚口服1次；美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025391)，每次6.25 mg，每日1次。同時(shí)針對(duì)病人合并癥，給予對(duì)癥治療，合理控制血糖、血壓、血脂。藥物治療同時(shí)，加強(qiáng)病人生活指導(dǎo)，如協(xié)助其制定飲食計(jì)劃、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制體重、戒煙、戒酒。

1.4.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)治療，即服用加味苓桂術(shù)甘湯，組方：黃芪45 g，茯苓、黨參各24 g，白術(shù)、車前子、黃精、豬苓、丹參各15 g，桂枝、炙甘草、炮附子、葶藶子、大腹皮、路路通各9 g，五加皮6 g。將上述藥材置入砂鍋內(nèi)，浸泡水中20 min～30 min，水面宜高出藥面3 cm～5 cm。以武火煮沸，隨后改為文火煎煮約30 min。每劑藥經(jīng)兩次煎煮后取藥汁150 mL，最佳服用時(shí)間為兩餐之間，可分次服用。

1.5 觀察指標(biāo) 治療3個(gè)月后分析評(píng)估兩組動(dòng)態(tài)心電圖、心率變異性、血脂水平、炎癥反應(yīng)等指標(biāo)改善情況，比較兩組用藥安全性。①動(dòng)態(tài)心電圖：分別于治療前、治療3個(gè)月后進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖檢查，記錄心肌缺血總陣次、ST段壓低持續(xù)時(shí)間、心肌缺血閾變異性。②心率變異性：全部竇性心搏RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of normal-to-normal intervals，SDNN)、全部每5 min平均正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of 5 min average normal intervals，SDANN)、相鄰RR間期差值均方根(square root of the mean of the squared differences between adjacent normal NN intervals，rMSSD)。③血脂與超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)：血脂包括三酰甘油(triacylglycerols，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等指標(biāo)。④治療效果：綜合病人治療后動(dòng)態(tài)心電圖、心率變異性、血脂及炎性指標(biāo)評(píng)估治療效果。顯效：心電圖、心率變異性基本恢復(fù)正常，血脂、炎癥因子水平顯著降低；有效：心電圖、心率變異性各項(xiàng)指標(biāo)明顯改善，血脂水平與炎性因子水平均有所降低；無效：心電圖、心率變異性、血脂水平及炎性因子水平均無明顯變化。⑤不良反應(yīng)：記錄兩組病人治療期間惡心、眩暈、乏力、心律失常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑥嚴(yán)密監(jiān)測病人呼吸、心率、體溫、血壓、脈搏等生命體征。

2 結(jié) 果

2.1 兩組動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果比較 治療前，兩組動(dòng)態(tài)心電圖各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組動(dòng)態(tài)心電圖指標(biāo)均明顯改善(P<0.05)，觀察組心肌缺血總陣次、心肌缺血閾變異性等均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果比較(±s)

2.2 兩組心率變異性比較 治療前，兩組心率變異性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組心率變異性均呈不同程度上升趨勢，觀察組SDNN、SDANN明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組心率變異性比較(±s) ms

2.3 兩組血脂與hs-CRP水平比較 治療前，兩組血脂與hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TG、TC、LDL-C與hs-CRP水平較治療前均明顯降低，HDL-C較治療前均明顯升高，且觀察組血脂水平改善程度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血脂與hs-CRP水平比較(±s)

2.4 兩組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療后臨床療效比較 例(%)

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，兩組尿、血、便常規(guī)及肝腎功能檢查，均未發(fā)現(xiàn)異常。對(duì)照組發(fā)生惡心2例，眩暈1例，發(fā)生率為6.82%；觀察組發(fā)生眩暈2例，乏力3例，發(fā)生率為11.36%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.550，P=0.458)。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將冠心病歸為“胸痹”“厥心痛”“心痛”之范疇，歷代醫(yī)家不懈探索“胸痹”病因病機(jī)，秦漢時(shí)期即有風(fēng)、寒、濕、燥、熱侵襲所致之說，本病與心脈受熱邪、寒邪入侵相關(guān)，晉及隋唐時(shí)期提出風(fēng)寒外邪入侵致心痛，即“心有支別之絡(luò)脈，其為風(fēng)冷所乘，不傷于正經(jīng)，亦令心痛”[6-7]。后有醫(yī)家提出“飲食不節(jié)、外感六淫、七情不調(diào)、勞役所傷”，全面總結(jié)本病病因。病機(jī)方面，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)交雜。寒凝氣滯、血瘀痰阻、胸陽痹惡、心脈阻滯為實(shí)，心脾虧虛、心陽不振、心脈失養(yǎng)為虛。中醫(yī)學(xué)治胸痹心痛的方法主要有行氣開郁、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰等，行氣開郁法組方藥物疏肝行氣、開郁止痛，諸如香附、木香、青皮、柴胡、佛手等，小柴胡湯、柴胡疏肝散為其代表方。活血化瘀法之方劑多含化瘀通經(jīng)、活血行血等藥，紅花、桃仁、川芎、丹參等均為常用藥物，方劑以血府逐瘀湯為著。益氣養(yǎng)陰法方劑由健脾養(yǎng)陰、益氣生血等藥組成，代表藥物為黃芪、甘草、大棗、麥冬、芍藥等，炙甘草湯、人參養(yǎng)榮湯為常用方劑[8-10]。古代諸多醫(yī)家依據(jù)胸痹病機(jī)提出推拿、針灸、外治等多種治療方式，使本病治療學(xué)理論得以極大豐富。

無癥狀性心肌缺血在冠心病發(fā)生、發(fā)展中作用明顯，是指有心電活動(dòng)異常、心肌障礙等客觀的心肌缺血癥狀，但無心絞痛等臨床癥狀的綜合征[11-14]。傳統(tǒng)中醫(yī)文獻(xiàn)并無其相關(guān)記載，結(jié)合冠心病病因當(dāng)屬“胸痹”“心痛”范疇，氣血虧虛、瘀血痰濁，寒凝痹阻乃其病因，故本病治療宜著手于疏通絡(luò)脈、破血逐淤、清化郁熱、通經(jīng)活絡(luò)，預(yù)防心肌缺血發(fā)作。苓桂術(shù)甘湯由醫(yī)圣張仲景所創(chuàng)立主治痰飲之病。本研究依據(jù)冠心病無癥狀性心肌缺血病機(jī)特點(diǎn)，基于苓桂術(shù)甘湯加黃芪、葶藶子、丹參，組成加味苓桂術(shù)甘湯，以達(dá)扶正祛邪、利水養(yǎng)陰、益氣活血之效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組心肌缺血總陣次、ST段壓低持續(xù)時(shí)間均明顯低于對(duì)照組，提示加味苓桂術(shù)甘湯可明顯減少心肌缺血總陣次，縮短ST段壓低持續(xù)時(shí)間，減輕心肌缺血負(fù)荷，降低心肌缺血發(fā)作頻率。心率變異性方面，兩組相關(guān)指標(biāo)均明顯上升，且觀察改善效果要優(yōu)于對(duì)照組。血脂異常為冠心病危險(xiǎn)因素，降脂治療有助于預(yù)防冠心病等心血管疾病。既往研究顯示，他汀類藥物在降脂，尤其減低LDL-C水平方面成效顯著，可明顯降低心血管事件的發(fā)生率[15]。本研究加用加味苓桂術(shù)甘湯治療進(jìn)一步調(diào)節(jié)血脂水平，降低冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。hs-CRP屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，中醫(yī)辨證痰瘀證冠心病病人C反應(yīng)蛋白明顯增高，西醫(yī)亦發(fā)現(xiàn)冠心病病人hs-CRP水平顯著上升。本研究結(jié)果顯示，觀察組血脂與hs-CRP水平較對(duì)照組均有所改善，提示中西醫(yī)結(jié)合治療效果顯著。故綜合各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估，加味苓桂術(shù)甘湯治療冠心病無癥狀心肌缺血可顯著提高療效[16-18]。

本藥方由茯苓、白術(shù)、桂枝等15味藥材組成，取苓桂術(shù)湯健脾利水、溫化痰飲之效，佐以黃芪、黨參固本，加炮附子以溫陽；黨參、黃芪養(yǎng)心益氣；炮附子、桂枝溫心通腎；茯苓、白術(shù)健脾利水；澤瀉、車前子、豬苓、五加皮具有利水消腫之效；白術(shù)健脾燥濕；葶藶子可利水消腫、瀉肺平喘；丹參活血通脈；甘草益氣和中。調(diào)和諸藥，共奏陰陽互補(bǔ)之功。現(xiàn)代藥理亦證實(shí)，黃芪含多糖、蔗糖、葉酸、氨基酸等，可利尿、抗應(yīng)激、增強(qiáng)免疫功能，加強(qiáng)心肌收縮，擴(kuò)張血管，緩解心肌缺血；黨參含多種酚類、糖類、揮發(fā)油、微量生物堿，可起到減低心率、增加冠狀動(dòng)脈血流量、提高免疫力、控制血壓、促進(jìn)微循環(huán)的作用[19]；丹參含原兒茶酸、原兒茶醛、丹參素、丹參酮等，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈以提高冠狀動(dòng)脈流量、減輕心肌缺血、改善心臟功能；同時(shí)促纖溶、抗凝血、阻止血小板凝聚，預(yù)防血栓形成，減低血脂，延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[20]。本研究不足之處在于樣本量有限，選取范圍較小，隨訪時(shí)間較短，缺乏對(duì)病人心功能的觀察，后期應(yīng)酌情增大樣本量，擴(kuò)大樣本選取范圍，延長隨訪時(shí)間，觀察病人心功能變化情況，提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性、客觀性。

綜上所述，西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用加味苓桂術(shù)甘湯可明顯增強(qiáng)冠心病無癥狀性心肌缺血治療效果，改善動(dòng)態(tài)心電圖與心率變異性指標(biāo)，起到調(diào)節(jié)血脂水平，減輕炎癥反應(yīng)，且安全可靠。