針刺干預(yù)肥胖大鼠模型胰島素抵抗的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

姜全敏 段瑩 劉會霞 劉麗莎 張璐 袁秀麗

摘要：胰島素抵抗是肥胖的主要并發(fā)癥之一，高胰島素血癥是胰島素抵抗的一個重要特征，嚴(yán)重影響患者身體健康?，F(xiàn)將近10年來我國關(guān)于針刺對胰島素抵抗肥胖大鼠的實(shí)驗(yàn)研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)分析，包括以下幾個方面：（1）針刺對血脂及瘦素的影響;（2）針刺改善血管內(nèi)皮功能障礙;（3）針刺對下丘腦的調(diào)節(jié)作用;（4）針刺對下丘腦的調(diào)節(jié)作用;（5）針刺減少TNF-α的產(chǎn)生;（6）針刺降低血清C肽的水平。并對未來研究提出一定的思考。

關(guān)鍵詞：針刺;肥胖大鼠;胰島素抵抗

中圖分類號：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2018）08-0085-03

肥胖是身體組織中所含的脂肪超出了維持正常生理功能的比例，是常見的代謝癥候群。有研究表明，高糖高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠呈現(xiàn)胰島素抵抗[1]。胰島素抵抗是組織或機(jī)體的一種病理生理狀態(tài)，指胰島素對葡糖糖的攝取及利用率下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素從而產(chǎn)生高胰島素血癥。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活水平提高，胰島素抵抗的肥胖患者數(shù)量不斷提高，給人類帶來的危害愈來愈大。目前胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制仍不明確，現(xiàn)從血脂及瘦素的影響、血管內(nèi)皮功能障礙、下丘腦的調(diào)節(jié)作用、線粒體的功能、TNF-α及血清C肽水平等方面進(jìn)行闡述。

1 針刺對血脂及瘦素的影響

胰島素可通過刺激脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性來降低血脂。脂質(zhì)代謝紊亂可引起或加重胰島素抵抗和影響胰島β細(xì)胞功能，同時胰島素抵抗和胰島素分泌不足又可進(jìn)一步加重脂質(zhì)代謝紊亂，二者相互影響。研究表明電針可以降低肥胖大鼠血漿甘油三酯（TG）及游離脂肪酸（FFA）水平，減輕脂肪堆積和脂代謝紊亂[2]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種脂源性膠原樣蛋白，也是特異性血漿激素類蛋白。它既參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，也受炎癥信號的調(diào)節(jié)，與胰島素抵抗、肥胖等有關(guān)。李知行[3]針刺胰島素抵抗模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)電針可以激活脂聯(lián)素介導(dǎo)的信號通路，從而上調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）蛋白表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)乙酰輔酶A羧化酶（acetyl coenzyme A carboxylase，ACC）蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂，從而改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

瘦素（Leptin）是由脂肪細(xì)胞分泌，腎上腺糖皮質(zhì)激素和胰島素促進(jìn)Leptin的分泌，再進(jìn)入到血中。它可以跨越血腦屏障，且具有中樞作用和周圍作用。Leptin對脂肪分解及其抑制脂肪合成作用可產(chǎn)生胰島素抵抗，并且還可抑制蛋白激酶激活和蛋白質(zhì)合成、胰島素的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等效應(yīng)，促發(fā)胰島素抵抗。馬建華等[4]針刺糖尿病肥胖大鼠發(fā)現(xiàn)針刺可顯著降低肥胖大鼠的瘦素水平，升高脂聯(lián)素水平，并改善總膽固醇（TC）、TG、胰島素的指標(biāo)。陳佳琳[5]也針刺肥胖大鼠發(fā)現(xiàn)電針可以降低血Leptin、FFA等物質(zhì)水平，以此糾正胰島素抵抗。馬育軒等[6]通過針灸配合中藥湯劑黃連溫膽湯干預(yù)代謝綜合征大鼠，研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)控JAK-STAT（Jauns激酶（jaunskinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（signal transducer and activators of transcription，STAT）途徑是研究多種細(xì)胞外信號能夠?qū)е绿禺愋园屑?xì)胞上基因表達(dá)快速改變的經(jīng)典途徑）途徑Leptin及其受體（Leptin-R）及神經(jīng)肽Y（NPY）的表達(dá)改善脂類代謝的表達(dá)，有效抑制胰島素抵抗。

2 針刺改善血管內(nèi)皮功能障礙

血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保持血管張力、抑制血小板聚集、維持機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)平衡、降低內(nèi)皮通透性、減少粘附分子的表達(dá)以及抑制血管平滑肌增殖等重要作用。當(dāng)其受損時，血管內(nèi)皮分泌的活性物質(zhì)發(fā)生改變，導(dǎo)致血小板激活、平滑肌細(xì)胞增生、血管收縮痙攣和血管重塑，出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能紊亂。血管內(nèi)皮是胰島素的一道屏障，內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致高血壓、血脂紊亂、糖尿病或糖耐量異常等代謝性疾病的發(fā)生。許娌綵[7]研究發(fā)現(xiàn)針刺結(jié)合飲食干預(yù)可顯著改善胰島素抵抗，降低大鼠血脂、血糖，并可修復(fù)受損的血管內(nèi)皮功能，其機(jī)制即是降低大鼠升高的內(nèi)皮素（ET）、及內(nèi)皮功能變化的指標(biāo)（TXB2）、升高一氧化氮（NO）、6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）。藍(lán)丹純[8]點(diǎn)針刺胰島素抵抗大鼠研究發(fā)現(xiàn)電針可以増強(qiáng)胰島素敏感性，通過上調(diào)血管內(nèi)皮胰島素受體底物蛋白1（TRS-1）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蘇氨酸蛋白激酶B（AKt2）、一氧化氮合酶（eNOS）信號通路，從而改善大鼠的內(nèi)皮功能障礙及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

3 針刺對下丘腦的調(diào)節(jié)作用

下丘腦是整個機(jī)體能量平衡的調(diào)節(jié)中心，在維持血糖平穩(wěn)中發(fā)揮重要作用。陳麗[9]研究發(fā)現(xiàn)電針干預(yù)胰島素抵抗模型大鼠可以降低外周血清超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平，上調(diào)胰島素抵抗大鼠下丘腦沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）表達(dá)，進(jìn)而去乙?；艘蜃?κB（NF-κB），降低下游炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素-6（IL-6）表達(dá)水平，減輕中樞炎癥，從而改善胰島素抵抗。王靜芝[2]研究發(fā)現(xiàn)電針治療可以調(diào)節(jié)胰島素抵抗模型大鼠下丘腦胰島素受體底物2（IRS-2）的含量，提高磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信號通路相關(guān)信號分子PI3Kp110、p-PI3Kp110的蛋白表達(dá)，從而緩解胰島素抵抗。舒晴[10]研究表示電針能夠上調(diào)胰島素抵抗模型大鼠下丘腦弓狀核SIRT1的蛋白表達(dá)水平，增加SIRT1的去乙酰化活性，降低叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子1（FoxO1）的蛋白乙?；?，增加抑制食欲肽POMC的蛋白表達(dá)，降低促食欲肽NPY的基因和蛋白表達(dá)。有研究顯示針刺高脂模型大鼠發(fā)現(xiàn)可升高下丘腦的胰島素受體后IRS-1蛋白酪氨酸磷酸化水平，有效減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，并改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[11-13]。劉志誠等[14]研究發(fā)現(xiàn)針刺治療具有降低肥胖機(jī)體外周瘦素和胰島素的含量，升高中樞瘦素和胰島素的含量，上調(diào)下丘腦瘦素受體（OB-R）基因表達(dá)的作用，從而糾正高瘦素血癥和高胰島素血癥。周煥嬌等[15]研究以下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）為切入點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)電針聯(lián)合熱量控制可能通過調(diào)節(jié)胰島素抵抗肥胖大鼠應(yīng)激狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素受體GR的活性，經(jīng)過下丘腦GC-GR/CRH途徑調(diào)節(jié)HPA軸負(fù)反饋功能，抑制HPA軸興奮性，改善大鼠糖脂代謝紊亂狀態(tài)和增強(qiáng)胰島素敏感性。劉霞等[16]針刺肥胖大鼠發(fā)現(xiàn)電針可增加大鼠胰島素的敏感性，通過與下丘腦弓狀核上的促進(jìn)食欲的刺鼠基因相關(guān)蛋白（AGRP）和神經(jīng)肽Y（NPY）受體結(jié)合，抑制了AGRP和NPY神經(jīng)元的表達(dá)，達(dá)到減肥目的;并且電針可通過降低下丘腦磷脂酰肌醇3激酶之亞基p85（phosphati-dylinositol-3kinase p85 subunit，PI3k-p85）蛋白的表達(dá)，而改善單純性肥胖大鼠的胰島素抵抗情況，抑制大鼠體重的增長[17]。

4 針刺增強(qiáng)線粒體的功能

線粒體的主要功能是生成ATP酶，氧化營養(yǎng)物，也是三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化場所。有研究顯示線粒體代謝的標(biāo)志物在胰島素抵抗的個體中有不同的表達(dá)，如線粒體功能降低，會導(dǎo)致脂質(zhì)堆積，引發(fā)肥胖。線粒體功能損傷與胰島素抵抗關(guān)系密切。骨骼肌線粒體功能紊亂導(dǎo)致糖代謝障礙在胰島素抵抗中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。張雪梅實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，若細(xì)胞液中肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶CPT-1的表達(dá)量升高，進(jìn)入到線粒體內(nèi)的脂代謝中間產(chǎn)物則更多，改善胰島素的信號通路，使胰島素敏感性增加[18]。陳鳳麗實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)電針肥胖大鼠通過増強(qiáng)線粒體的功能，下調(diào)的骨骼肌CPT-1、PGC-1α的MRNA的表達(dá)回升，能升高降低的胰島素水平，増強(qiáng)肥胖大鼠對胰島素的敏感性[19]。龔美蓉等[20]發(fā)現(xiàn)電針可激活胰島素主要信號通路，促進(jìn)肥胖大鼠骨骼肌IR、IRS-1、IRS-2MRNA的表達(dá);并促進(jìn)線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活子（PGC-1a）、CPT1mRNA的表達(dá)，激活A(yù)MPK/PGC-1a信號途徑，修復(fù)受損的線粒體功能。

5 針刺減少TNF-α的產(chǎn)生

脂肪組織在胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，脂肪組織分泌產(chǎn)生的血清腫瘤壞死因子（TNF-α）目前受到越來越多的關(guān)注。龔美蓉等[21]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺可降低肥胖大鼠的體重、血糖、血清胰島素，脂肪組織中TNF-α水平均較模型組有不同程度的降低，胰島素敏感指數(shù)提高。陳婧[22]發(fā)現(xiàn)針刺自發(fā)性胰島素抵抗大鼠模型可使大鼠TNF-α的產(chǎn)生減少，同時抑制促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK-P38）信號通路的激活，進(jìn)一步減少TNF-α的產(chǎn)生，提高胰島素受體的活性，增加胰島素作用。

6 針刺降低血清C肽的水平

C肽是由31個氨基酸組成的多肽，它和胰島素是胰島β細(xì)胞以1：1等分子分泌后進(jìn)入門靜脈血，C肽幾乎不被肝臟攝取，測定外周血中的C肽可大體反映β細(xì)胞的分泌量。臨床上2型糖尿病早期表現(xiàn)以高胰島素血癥為主，C肽也有所上升，而進(jìn)一步發(fā)展至胰島β細(xì)胞功能衰竭時，胰島素和C肽均下降[23]。老錦雄等[24]研究發(fā)現(xiàn)針刺可降低肥胖大鼠的血清C肽水平。

7 討論

綜上所述，通過針刺治療肥胖大鼠胰島素抵抗的作用機(jī)制是多方面的，多層次的，值得肯定的是針刺可以降低血糖、血脂，改善胰島素抵抗，提高患者生活質(zhì)量。但是目前的研究不能體現(xiàn)選穴原則，也缺乏辯證指導(dǎo)，且實(shí)驗(yàn)設(shè)計及大鼠模型的制作無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的每一項(xiàng)作用機(jī)制都缺乏更深入、細(xì)致化的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，各項(xiàng)機(jī)制之間存在的相互影響也沒有專門的實(shí)驗(yàn)及臨床研究。未來的研究應(yīng)該更加注重下丘腦調(diào)節(jié)作用的系統(tǒng)化研究，探索其針刺改善胰島素抵抗的更為可信并具有明顯可重復(fù)性的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，更好的指導(dǎo)臨床，發(fā)揮針灸治療優(yōu)勢。

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（收稿日期：2018-05-07）