全腦放療中海馬保護(hù)的關(guān)鍵問(wèn)題研究

程曉龍 劉吉平 王彬冰 潘林飛 張莉

在局限期小細(xì)胞肺癌治療后存活2年以上的患者中，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)50%～80%[1]。全腦放療（whole brain radiotheray，WBRT）是治療與預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)方法，但在治療過(guò)程中，必然會(huì)使海馬受到額外的照射劑量。隨著對(duì)全腦預(yù)防照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）后長(zhǎng)期生存患者的深入研究，發(fā)現(xiàn)WBRT導(dǎo)致的醫(yī)源性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙也不容忽視。相關(guān)研究表明，位于海馬回的神經(jīng)干細(xì)胞損傷是導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的重要原因，且單側(cè)或雙側(cè)的海馬放射性損傷均能改變學(xué)習(xí)和記憶的形成[2]。對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者實(shí)施腦部放療時(shí)，保護(hù)海馬可減少記憶損害[3-4]。本研究進(jìn)一步探討WBRT中海馬保護(hù)的關(guān)鍵問(wèn)題，主要包括海馬體勾畫方法、海馬功能保護(hù)的劑量限值和放療計(jì)劃設(shè)計(jì)等，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年5月至2018年6月本院收治的5例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，其中男3例，女2例；年齡30～55歲。5例患者均自愿接受保護(hù)海馬的WBRT。

1.2 CT定位及MRI掃描 采用熱塑頭頸肩部面罩固定患者，應(yīng)用Philips Brilliance CT或GE Light Speed進(jìn)行CT-sim掃描，掃描層厚3mm。定位完成后，在相同的體位及固定方式下應(yīng)用西門子Version 3.0T進(jìn)行MRI掃描，掃描層厚1.5mm，視野230mm×230mm，層間距0.45mm，TR=1 440ms，TE=11ms，翻轉(zhuǎn)角 150°，掃描矩陣320×320，旋轉(zhuǎn)角 90°，體素大小 1.0mm×0.7mm×1.5mm。將CT定位圖像及MRI圖像傳輸至Raystation 4.0V（Ray Search labora-tories AB）系統(tǒng)并進(jìn)行圖像的重建融合。

1.3 靶區(qū)和危及器官勾畫 海馬結(jié)構(gòu)包括海馬、齒狀回、下托和圍繞胼胝體的海馬殘?bào)w，其中海馬、齒狀回是其主要構(gòu)成部分[5]。海馬勾畫方法主要有2種，即基于CT-MRI的海馬勾畫、基于CT的海馬勾畫；另有研究者建議將海馬按照功能區(qū)域進(jìn)行分段勾畫。

1.3.1 基于CT-MRI的海馬勾畫 海馬勾畫參照腫瘤放射治療組（RTOG）0933報(bào)告，利用CT與MRI圖像融合技術(shù)，在MRI的T1橫斷面圖像上進(jìn)行勾畫[6-7]。第1步：在橫截位T1加權(quán)增強(qiáng)MRI圖像上確認(rèn)側(cè)腦室下角顯示最清晰的層面，勾畫側(cè)腦室下角包繞的灰質(zhì)區(qū)域?yàn)楹ｑR。第2步：向足側(cè)方向繼續(xù)勾畫海馬，前界與杏仁核很難區(qū)分，需根據(jù)上一層邊界來(lái)估計(jì)，兩側(cè)界和后界為腦脊液及白質(zhì)，下界為腦垂體水平。第3步：在第1步基礎(chǔ)上向頭側(cè)方向在顳葉和中腦、丘腦之間區(qū)域勾畫海馬體，內(nèi)、外側(cè)邊界分別為環(huán)池和側(cè)腦室的腦脊液，前界為側(cè)腦室下角和白質(zhì)，后界為白質(zhì)和上外部分側(cè)腦室，上界鄰近胼胝體壓部水平。海馬結(jié)構(gòu)計(jì)劃體積邊界的勾畫利用MRI的T1橫斷面圖像結(jié)合冠狀位及矢狀位圖像，在所勾畫的海馬結(jié)構(gòu)邊界基礎(chǔ)上外擴(kuò)3mm，即海馬結(jié)構(gòu)的計(jì)劃體積。

1.3.2 基于CT的海馬勾畫 在參照MRI勾畫標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，考慮除海馬體積外的雙側(cè)海馬中心點(diǎn)距離及中心點(diǎn)到腦中線距離作為兩項(xiàng)參考指標(biāo)[8]。

1.3.3 海馬分段勾畫 海馬包括頭部、體部和尾部，3個(gè)部分的功能各不相同[9-10]。參照RTOG 0933標(biāo)準(zhǔn)，在MRI的T1加權(quán)相上分別勾畫左側(cè)海馬和右側(cè)海馬[5]。根據(jù)海馬由前向后的走形，按35%、45%、20%的比例分為頭部、體部和尾部[11]。在計(jì)劃系統(tǒng)上固定一個(gè)顯示海馬的失狀位層面后，在冠狀位上確定海馬顯示的總層數(shù)，并按前述比例確定頭部、體部及尾部的各自層數(shù)，并確定分層的2個(gè)矢狀位層面。2個(gè)矢狀位層面在橫斷面上顯示為2條直線，分別予以固定，逐層將海馬分割為頭部、體部和尾部[12]，見圖 1。

1.3.4 海馬保護(hù)區(qū)勾畫 為了降低海馬受照劑量，需要建立海馬保護(hù)區(qū)。研究表明在海馬區(qū)的腦轉(zhuǎn)移率相對(duì)較低，尤其在腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)少的情況中更低．且多數(shù)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在距海馬回較遠(yuǎn)位置[13-15]。同時(shí)行保護(hù)海馬的WBRT并未因海馬區(qū)照射劑量不足而導(dǎo)致疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。海馬外擴(kuò)5mm的安全邊界已達(dá)成共識(shí)[14]。

1.3.5 實(shí)際治療靶區(qū)和危及器官勾畫 參照上文勾畫左、右側(cè)海馬，并建立一個(gè)三維方向上外擴(kuò)5mm的海馬保護(hù)區(qū)域，以便實(shí)現(xiàn)海馬與計(jì)劃靶區(qū)間的劑量跌落。計(jì)劃靶區(qū)（PTV）是減去海馬外擴(kuò)5mm保護(hù)區(qū)域后的全腦的軟組織，危及器官（OAR）還應(yīng)包括晶狀體、眼球、視神經(jīng)、腦干和脊髓等。

1.4 計(jì)劃設(shè)計(jì) 包括PTV和OAR的劑量分布、劑量限值及實(shí)現(xiàn)技術(shù)。WBRT中確定達(dá)到保護(hù)認(rèn)知功能的海馬劑量限值是計(jì)劃設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。

1.4.1 海馬劑量限值 目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南及文獻(xiàn)中海馬均未被列為OAR限制劑量，其耐受劑量尚不明確[17]。有報(bào)道海馬齒狀回的顆粒下層細(xì)胞對(duì)放療非常敏感，照射劑量1Gy即可使增殖細(xì)胞減少；放療后海馬的神經(jīng)發(fā)生受到抑制，這與認(rèn)知功能的損害密切相關(guān)[18]。結(jié)合近幾年關(guān)于海馬保護(hù)的文獻(xiàn)資料，歸納出不同條件下的海馬劑量[6，13，19-31]，見表 1。RTOG 0933 項(xiàng)目在腦轉(zhuǎn)移瘤的WBRT時(shí)，嘗試?yán)霉裁嬲{(diào)強(qiáng)放療（IMRT）保護(hù)海馬結(jié)構(gòu)，建議劑量限制標(biāo)準(zhǔn) Dmax≤17Gy、Dmean≤10Gy，并使海馬結(jié)構(gòu)的平均標(biāo)準(zhǔn)化組織劑量（2Gy/次）降到7.8Gy，最大受照劑量＜15Gy；經(jīng)霍普金斯言學(xué)習(xí)能力測(cè)試，結(jié)果顯示海馬回區(qū)保護(hù)對(duì)患者認(rèn)知及近期記憶起到了一定的保護(hù)作用[4,32]。針對(duì)WBRT中的海馬保護(hù)計(jì)劃，推薦處方劑量為（21.6～30）Gy/（10～12）F，海馬劑量限值為Dmax＜17Gy、Dmean＜10Gy，我國(guó)多中心研究相近年齡組的海馬體積為4.4～4.7cm3[8]。

表1 不同條件下的海馬劑量

1.4.2 放療計(jì)劃設(shè)計(jì) 對(duì)5例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分別進(jìn)行IMRT、VMAT和HT計(jì)劃設(shè)計(jì)。IMRT和VMAT計(jì)劃在RayStation 4.0v系統(tǒng)設(shè)計(jì)，HT計(jì)劃在Tomo HelicalTMVersion 2.0.5系統(tǒng)設(shè)計(jì)。IMRT計(jì)劃采用10MV的X射線共面九野均分（185°、225°、265°、305°、345°、25°、65°、105°、145°）；VMAT 計(jì)劃采用 6MV 雙弧 X 射線，順時(shí)針181°～179°、逆時(shí)針 179°～181°，間隔為 2°；HT 計(jì)劃中射野寬度=1.05cm，螺距=0.287，調(diào)制因子=2，劑量計(jì)算網(wǎng)格（Dose Grid）選擇精細(xì)（Fine），晶狀體設(shè)定半檔（Directional Block）模式。處方劑量30Gy，分割劑量3Gy，要求處方劑量至少覆蓋95%的靶區(qū)體積。劑量限值：海馬為 Dmean≤10Gy、Dmax≤17Gy、D40%＜7.5Gy，晶狀體 Dmax≤8Gy，眼球 Dmean≤15Gy，腦干 Dmax≤30Gy，視神經(jīng) Dmax≤30Gy。

1.5 劑量比較 在Raystation中，以D1%為最大劑量，D99%為最小劑量，V90、V95為90%、95%的處方劑量線包圍PTV的百分體積。PTV的適形指數(shù)CI=（Vt,re）f2（/Vt×Vre）f，其中Vt,ref為處方劑量覆蓋的PTV體積，Vt為PTV體積，Vref為處方劑量的全部體積；均勻性指數(shù)HI=100×（D2%-D98%）/Dp，其中 D2%、D98%為 2%、98%的 PTV 接受的最低劑量，Dp為處方劑量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

5例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者海馬體的平均體積為（3.58±1.83）cm3。對(duì)5例患者的15組計(jì)劃劑量體積直方圖進(jìn)行分析，得出3種放療計(jì)劃對(duì)應(yīng)的海馬、靶區(qū)及正常組織的劑量學(xué)參數(shù)；由于全部晶狀體、眼球、腦干及視神經(jīng)的受照劑量均在限量范圍內(nèi)，相關(guān)參數(shù)不在表格呈現(xiàn)。在IMRT、VMAT和HT計(jì)劃中，海馬體受照劑量均未滿足劑量限值，HT計(jì)劃＜IMRT計(jì)劃＜VAMT計(jì)劃（均P＜0.05）；HI為 HT、IMRT 計(jì)劃低于 VMAT計(jì)劃（均P＜0.05）；PTV的V90、V95比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 2～3。

表2 5例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者3種放療計(jì)劃對(duì)應(yīng)的海馬體受照劑量（Gy）

表3 5例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者3種放療計(jì)劃對(duì)應(yīng)的靶區(qū)劑量覆蓋

3 討論

在RTOG 0933的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)患者進(jìn)行腦部放療的同時(shí)給予海馬保護(hù)，能減少患者認(rèn)知功能的損害。海馬是由前下至后上走形的對(duì)稱結(jié)構(gòu)，由頭部、體部及尾部組成且各部分功能不同，受量依次減少[12,33]。關(guān)于海馬耐受劑量的研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)海馬D40%＞7.3Gy時(shí)，腦瘤患者認(rèn)知功能損害明顯增加[34]。

由于IMRT計(jì)劃的特殊照射野布置，較VMAT計(jì)劃可實(shí)現(xiàn)更好的低劑量區(qū)控制。與IMRT、VMAT計(jì)劃比較，采用HT計(jì)劃進(jìn)行WBRT和PCI時(shí)，在保護(hù)海馬體方面具有明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)[35-36]，與本研究結(jié)果相符。HT計(jì)劃的優(yōu)勢(shì)主要在于其強(qiáng)大的調(diào)制與劑量輸出能力，即每個(gè)螺旋周期中有51個(gè)弧形照射野，每個(gè)弧形照射野有64個(gè)可調(diào)節(jié)的子野，每個(gè)子野有100級(jí)強(qiáng)度可調(diào)，其單位劑量率達(dá)到850MU/min。HT計(jì)劃設(shè)計(jì)的關(guān)鍵在于參數(shù)設(shè)置，根據(jù)靶區(qū)PTV和單次處方劑量來(lái)確定螺距、照射野寬度和調(diào)制因子。當(dāng)PTV的徑向長(zhǎng)度＜6cm時(shí)，照射野寬度選擇1或2.5cm；當(dāng)PTV的徑向長(zhǎng)度＞6cm時(shí)，照射野寬度選擇2.5cm。經(jīng)驗(yàn)公式有GP=D/4×MF×Pitch，其中 GP 為機(jī)架旋轉(zhuǎn)周期（范圍 0.2～1min），D為分次劑量，MF為調(diào)制因子（推薦取值為1.2、1.4、1.7、2.0、2.2、2.4和2.7）；或螺旋效應(yīng)的單獨(dú)經(jīng)驗(yàn)公式 Pitch=0.86/N，N取2～8的整數(shù)值，最佳機(jī)架旋轉(zhuǎn)周期為20s[37]。

總之，WBRT中海馬保護(hù)的關(guān)鍵為：（1）海馬按頭部、體部及尾部進(jìn)行劃分，在參考RTOG 0933報(bào)告的同時(shí)依據(jù)MRI-CT圖像進(jìn)行準(zhǔn)確勾畫；（2）海馬劑量限值為 Dmean≤10Gy、Dmax≤17Gy、D40%＜7.5Gy；（3）建議采用HT計(jì)劃。降低海馬區(qū)域的劑量并不意味著改變生存率，但對(duì)患者生存質(zhì)量的提高具有臨床意義[38-39]。