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    阿那曲唑陰道環(huán)中有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的方法學(xué)研究

    2018-11-22 08:53:22邱順晨劉振齊谷翊群寧美英
    關(guān)鍵詞:試品那曲薄片

    邱順晨 楊 森 劉振齊 谷翊群 寧美英*

    1.國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所(北京,100081); 2.中國人民武裝警察部隊(duì)北京市總隊(duì)

    阿那曲唑(ATZ)是一種強(qiáng)效的選擇性三唑類芳香化酶抑制劑,為第三代芳香化酶抑制劑的代表藥物,它具有選擇性高,特異性強(qiáng),副作用明顯降低等特點(diǎn)。能有效抑制細(xì)胞色素P-450 所依賴的芳香化酶,從而阻斷雌激素的生物合成那曲唑口服片劑常用于治療經(jīng)他莫昔芬及其它抗雌激素療法治療后仍不能控制的激素敏感型絕經(jīng)后晚期乳腺癌,以及絕經(jīng)后婦女的早期乳腺癌,有良好的治療效果[3-5]。臨床研究表明,1 mg的阿那曲唑與復(fù)方口服避孕藥(0.1 mg/d左炔諾孕酮+0.02 mg/d炔雌醇)聯(lián)用可緩解子宮內(nèi)膜異位癥造成的盆腔疼痛[6]。因此,阿那曲唑有望成為子宮內(nèi)膜異位癥的治療藥物。目前已上市的阿那曲唑劑型為片劑,考慮到子宮內(nèi)膜異位是一種慢性疾病,需長期用藥治療等問題,將阿那曲唑制備成緩釋給藥制劑成為研究熱點(diǎn)。陰道環(huán)給藥系統(tǒng)(IVR)是生殖健康領(lǐng)域常用的一種給藥劑型[7],是由硅橡膠彈性體或熱塑性材料制成的環(huán)狀給藥裝置,具有使用方便,子宮靶向效應(yīng),血藥濃度平穩(wěn)等特點(diǎn)??紤]子宮內(nèi)膜異位癥的病灶部位特點(diǎn),將阿那曲唑制成陰道環(huán)制劑,局部應(yīng)用于病灶部位,能夠達(dá)到靶向治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的[8]。本試驗(yàn)采用了注塑成型法制備阿那曲唑陰道環(huán),建立了阿那曲唑陰道環(huán)中有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,為阿那曲唑陰道環(huán)制劑的質(zhì)量控制提供理論依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 藥品與試劑

    阿那曲唑原料藥(批號(hào):S0628A,大連美侖生物技術(shù)有限公司);MED-6382液體硅橡膠(批號(hào)80820,美國 Nusil Technology);MED-6382固化劑(批號(hào)80820,美國 Nusil Technology);乙腈(色譜純,批號(hào)112189,賽默飛世尓科技有限公司);甲醇(色譜純,批號(hào)152836,F(xiàn)isher-Scientific公司);濃鹽酸(分析純,批號(hào)20131113,北京化工廠);氫氧化鈉(分析純,批號(hào)20160619,北京化工廠);純水(純凈水,批號(hào)20170309,杭州娃哈哈集團(tuán)有限公司)。

    1.2 儀器

    Sartorius-BT224S 電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);CSR-4-10 超純水機(jī)(北京愛斯泰克科技開發(fā)有限公司);陰道環(huán)模具(北京東洛機(jī)電有限責(zé)任公司);ED23 型烘箱(德國賓得公司);YG120藥物光照試驗(yàn)箱(上海一恒科技有限公司);RT5型磁力攪拌器(IKA公司);Waters2695高效液相色譜儀(沃特世科技有限公司);Waters2487檢測(cè)器(沃特世科技有限公司);色譜柱(北京迪馬科技有限公司)。

    1.3 阿那曲唑陰道環(huán)的制備

    將陰道環(huán)模具80℃烘箱預(yù)熱15 min。稱取阿那曲唑原料藥0.8 g,MED-6382硅膠8g,混合均勻后加入固化劑,繼續(xù)攪拌15 s??焖賹⒒旌衔锛尤氲?0 ml注射器中,勻速且快速注入到預(yù)熱好的模具中。將模具放到80 ℃烘箱中加熱30 min,成型后開模取出。

    1.4 實(shí)驗(yàn)方法

    1.4.1色譜條件色譜柱,Diamonsil C18(2) (250mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相,乙腈-水(42:58,v/v);阿那曲唑的檢測(cè)波長,210 nm;柱溫,35℃;流速,1.0 ml/min;進(jìn)樣體積,20 μl。

    1.4.2供試品溶液的配制取阿那曲唑陰道環(huán),切成0.5 mm薄片,置于裝有100 ml甲醇的錐形瓶中,室溫下磁力攪拌24 h, 經(jīng)0.45 μm 濾膜濾過。取續(xù)濾液0.5 ml于50 ml量瓶中,用乙腈-水(42:58,v/v)稀釋至刻度,搖勻,作為阿那曲唑的供試品溶液,于4 ℃冷藏備用。

    1.4.3自身對(duì)照溶液的配制精密量取阿那曲唑供試品溶液1.0 ml,置于100 ml量瓶中,用乙腈-水(42:58,v/v)稀釋至刻度,搖勻,為阿那曲唑?qū)φ杖芤?,?℃冷藏備用。

    1.5 專屬性試驗(yàn)

    1.5.1空白干擾試驗(yàn)按照1.3的方法,制備兩個(gè)空白陰道環(huán)。將其均勻切成薄片(厚度0.5 mm),分別置于裝有100 ml甲醇的具塞錐形瓶中,磁力攪拌24 h,經(jīng)0.45 μm 濾膜濾過,按照1.4.2配制供試品溶液樣品2份,進(jìn)樣分析,記錄色譜圖。

    1.5.2酸破壞取阿那曲唑陰道環(huán),切成0.5 mm薄片,置于具塞錐形瓶中,再加1 mol/L鹽酸溶液適量,完全浸泡陰道環(huán)薄片,于室溫放置24 h,加0.1 mol/L NaOH溶液調(diào)至中性,加100 ml甲醇。室溫下磁力攪拌24 h,經(jīng)0.45 μm濾膜濾過, 取續(xù)濾液1 ml用乙腈-水(42:58,v/v)稀釋成100 ml,搖勻,HPLC進(jìn)樣記錄峰面積數(shù)據(jù)。

    1.5.3堿破壞取阿那曲唑陰道環(huán),切成0.5 mm 薄片,置于具塞錐形瓶中,加入1 mol/L NaOH溶液適量,完全浸泡陰道環(huán)薄片,于室溫放置24 h, 加0.1 mol/L 鹽酸溶液調(diào)至中性,再加100 ml甲醇。然后同1.5.2方法制備供試品溶液,HPLC進(jìn)樣記錄峰面積數(shù)據(jù)。

    1.5.4氧化破壞取阿那曲唑陰道環(huán),切成0.5 mm薄片,加3% 過氧化氫溶液適量,完全浸泡陰道環(huán)薄片,室溫放置8 h,加100 ml甲醇。然后同1.5.2方法制備供試品溶液,HPLC進(jìn)樣記錄峰面積數(shù)據(jù)。

    1.5.5高溫破壞取阿那曲唑陰道環(huán),切成0.5 mm 薄片,置于具塞錐形瓶中,于60 ℃烘箱中放置24 h后至室溫,加100 ml甲醇。然后同1.5.2方法制備供試品溶液,HPLC進(jìn)樣記錄峰面積數(shù)據(jù)。

    1.5.6光照破壞取阿那曲唑陰道環(huán),切成0.5 mm 薄片。于(4500±500)Lx光照條件下放置48 h,置于具塞錐形瓶中,加100 ml甲醇。 然后同1.5.2方法制備供試品溶液,HPLC進(jìn)樣記錄峰面積數(shù)據(jù)。

    1.6 檢測(cè)限

    取阿那曲唑?qū)φ掌啡芤翰粩嘞♂?,按?.4.1色譜條件進(jìn)行檢測(cè), 直到信噪比(S /N)為3/1,得到阿那曲唑的檢測(cè)限。

    1.7 精密度試驗(yàn)

    取阿那曲唑?qū)φ掌啡芤?,?.4.1的色譜條件進(jìn)樣分析,一天內(nèi)重復(fù)測(cè)定6次,計(jì)算測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)。

    1.8 重復(fù)性試驗(yàn)

    取同一批號(hào)樣品,按1.4.2項(xiàng)下供試品制備方法平行制備阿那曲唑供試品溶液,按1.4.3項(xiàng)下自身對(duì)照溶液制備方法平行制備阿那曲唑自身對(duì)照溶液各6份,以1.4.1的色譜條件進(jìn)樣分析,計(jì)算測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)。

    1.9 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取阿那曲唑供試品溶液,以1.4.1的色譜條件,分別于0,4,8,12,20,24 h時(shí)進(jìn)樣, 記錄主成分、有關(guān)物質(zhì)及雜質(zhì)的峰面積,考察樣品穩(wěn)定性。

    1.10 有關(guān)物質(zhì)檢查

    取3批阿那曲唑陰道環(huán),分別按照1.4.2方法制備阿那曲唑供試品溶液,所得阿那曲唑供試品溶液按照1.4.3項(xiàng)制備自身對(duì)照溶液,分別精密量取20 μl注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%,再精密量取供試品溶液和對(duì)照液各20 μl,分別進(jìn)樣,記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰,用自身對(duì)照法計(jì)算雜質(zhì)的含量。

    2 結(jié)果

    2.1專屬性試驗(yàn)

    2.1.1空白干擾試驗(yàn)經(jīng)過相同處理的空白陰道環(huán)提取液的HPLC圖譜如圖1 所示,在阿那曲唑的保留時(shí)間(箭頭所示,8.46 min)下無其他的吸收峰出現(xiàn),說明空白硅橡膠輔料未對(duì)阿那曲唑的相關(guān)檢測(cè)產(chǎn)生干擾。

    圖1 空白陰道環(huán)提取液(A)和阿那曲唑陰道環(huán)供試品溶液(B)在檢測(cè)條件下的HPLC圖譜

    2.1.2強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果見圖2所示,樣品經(jīng)酸、堿、氧化、高溫、光照破壞后,阿那曲唑有輕微降解,但各降解產(chǎn)物峰與主要峰之間均可達(dá)到良好分離。

    2.2 檢測(cè)限

    由HPLC進(jìn)樣后的結(jié)果分析可知, 阿那曲唑的檢測(cè)限為3 ng/ml。

    2.3 精密度試驗(yàn)

    阿那曲唑?qū)φ掌分须s質(zhì)總和在1日內(nèi)的RSD為1.3%,表明方法的精密度良好。

    2.4 重復(fù)性試驗(yàn)

    6份供試品溶液中阿那曲中的雜質(zhì)總和的RSD為1.6%,表明方法的重復(fù)性良好。

    2.5 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

    阿那曲唑供試品溶液在24 h內(nèi)雜質(zhì)峰面積總和的RSD為1.8% ,表明阿那曲唑的穩(wěn)定性符合相關(guān)要求。

    2.6 有關(guān)物質(zhì)檢查

    3批樣品定量測(cè)定結(jié)果見表1。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,所制備的3批樣品在阿那曲唑檢測(cè)條件下單雜質(zhì)和總雜質(zhì)含量均低于0.5%,符合藥典要求。

    表1 阿那曲唑陰道環(huán)不同批次雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果(%)

    圖2 陰道環(huán)中的阿那曲唑在未處理(A)、酸(B)、堿(C)、氧化(D)、高溫(E)、光照(F)條件下的HPLC圖譜

    3 討論

    本研究對(duì)2015版藥典中阿那曲唑的有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法進(jìn)行了優(yōu)化,經(jīng)過摸索,將原有的乙腈-水(45:55,v/v)調(diào)整為乙腈-水(42:58,v/v),實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在該比例下,分離效果更好,峰形也更優(yōu)。

    陰道環(huán)制劑中,藥物均勻分散在硅橡膠輔料中,將藥物從硅橡膠中徹底提取存在一定困難,因此對(duì)藥物的提取方法也進(jìn)行了優(yōu)化,考察了超聲法、磁力攪拌法及兩者結(jié)合法,篩選了甲醇、乙腈兩種提取溶劑,考察了不同的提取溶劑體積,最終選擇室溫下,100 ml甲醇,磁力攪拌提取24 h作為藥物的提取方法,此方法最為經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、方便。

    采用了不加校正因子的主成分自身對(duì)照法對(duì)阿那曲唑陰道環(huán)中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。專屬性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明輔料完全不干擾主藥的測(cè)定;有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果表明單雜質(zhì)和總雜質(zhì)含量均低于0.5%,也不會(huì)對(duì)主藥的檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生干擾。

    本研究考察了提取方法,優(yōu)化了流動(dòng)相比例,將HPLC法應(yīng)用于阿那曲唑陰道環(huán)的有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè),經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證,此法的專屬性強(qiáng),靈敏度高,重復(fù)性好,符合相關(guān)規(guī)定的要求,可以為阿那曲唑陰道環(huán)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂提供科學(xué)依據(jù)。

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