加味川芎平喘合劑對合并肺動脈高壓的AECOPD患者血清VEGF、ET-1、NO的影響※

● 范春香 郁東海 都樂亦

肺動脈高壓(PH)屬于肺循環(huán)疾病，其發(fā)病因素復雜多樣，心、肺或肺血管自身疾病等常引發(fā)PH發(fā)生，表現為肺血管阻力進行性升高，出現肺血管重構和收縮。PH發(fā)展多可出現右心功能受損，嚴重者可導致進行性右心衰竭，甚至死亡。COPD具有發(fā)病率高，病程長、病情反復、難以根治等特點，COPD中晚期?？砂橛蟹蝿用}高壓發(fā)生，但其具體發(fā)生機制尚未完全闡明，多認為與COPD的炎癥和缺氧狀態(tài)有關。COPD進程中，是否合并肺動脈高壓對COPD最終導致死亡可有直接相關，亦直接與COPD患者預后、生活質量改善、右心功能糾正、病情進展等關聯。已有研究表明，血管活性物質如血管內皮生長因子(VEGF)、內皮素(ET-1)、一氧化氮(NO)等在肺動脈高壓形成過程中肺血管的病理改變中起到重要作用。加味川芎平喘合劑是在已故上海市名中醫(yī)邵長榮教授經驗方基礎上化裁而成，筆者擬采用該方藥觀察對AECOPD合并PH患者的臨床療效，并同時觀察患者血清學指標血管內皮生長因子(VEGF)、內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料患者來源于上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院中醫(yī)科、呼吸科住院患者，西醫(yī)診斷為慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)合并肺動脈高壓，肺功能分級在II～III級，中醫(yī)診斷屬肺脹病，證屬痰瘀阻肺型，共80例，隨機分為治療組和對照組各40例，治療組中女性10例，男性30例，平均年齡(69.78±8.45)歲，急性期病程(4.58±1.41)天，平均病程(25.93±5.88)年，一秒用力呼氣容積(FEV1)(1.30±0.49)L，用力肺活量(FVC)為(2.24±0.69)L，一秒率(FEV1%)為(52.32±14.95)%；對照組中女性14例，男性26例，平均年齡(69.18±8.22)歲，急性期病程(4.78±1.73)天，平均病程(24.45±7.49)年，FEV1為(1.31±0.43)L，FVC(2.27±0.67)L，FEV1%為(52.03±12.35)%。治療組和對照組基線比較，在性別、年齡、急性期病程、平均病程，以及肺功能方面，均無統計學差異(P>0.05)。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 慢性阻塞性肺病西醫(yī)診斷、病程分期標準及肺功能分級標準：參照中華中醫(yī)藥學會呼吸病分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[1]。

1.2.2 肺動脈高壓診斷標準 本研究患者肺動脈壓力篩查選擇以超聲檢測為主。超聲的肺動脈高壓診斷標準目前一般公認為≥40mmHg[2]。

1.2.3 中醫(yī)診斷及分型標準 肺脹病(痰瘀阻肺型)：依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[3](2002年版)和中華人民共和國國家標準“中醫(yī)臨床診療術語證候部分”[4]制定的診斷標準。

主癥：①咳嗽痰多，色白或呈泡沫；②喉間痰鳴，喘息不能平臥；③胸部膨滿，憋悶如塞；次癥：面色灰白而暗，唇甲紫紺，舌質暗或紫，舌下瘀筋增粗，苔膩或濁膩，脈弦滑。至少符合主癥中2條，或兼有次癥者，可以診斷。

1.3納入標準①西醫(yī)診斷標準符合AECOPD，且肺功能分級為II～III級；②中醫(yī)診斷為肺脹病，證屬痰瘀阻肺型；③肺動脈收縮壓經超聲心動圖檢查≥40mmHg；④入組期間未使用如抗凝、強心、利尿藥物及其他擴血管制劑；⑤年齡40～80周歲，男女不限。

1.4排除標準①合并有嚴重的心肝腦腎的基礎疾病者；②各種因肺癌、脊柱和胸廓病變、肺血管病變等限制性疾病引發(fā)的COPD合并肺動脈高壓；③各種原發(fā)性或除COPD以外導致的繼發(fā)性肺動脈高壓患者；④正在加入其他相關臨床研究者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療(參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[1])，包括吸氧、抗感染、擴張支氣管、激素等。包括：低流量(2～3L/min)持續(xù)氧氣吸入；抗感染：予以頭孢他啶針2.0g，每日2次，靜滴，聯合左氧氟沙星針0.2g，每日2次，靜滴(若痰培養(yǎng)和藥敏不符，可根據情況酌情調整抗生素用藥)；糖皮質激素：予以甲強龍針40mg，每日1次，靜滴連續(xù)3天后，改予甲強龍片8mg口服，每日2次，連續(xù)3天，再減量至8mg，每日1次，再連續(xù)口服3天停藥；支氣管擴張劑：予以多索茶堿針0.3g，每日1次，靜滴；化痰：予以氨溴索針(沐舒坦)90mg，每日2次，靜脈推注。上述療程14天。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上，再服用加味川芎平喘合劑，方藥組成：川芎12g、赤芍18g、白芍18g、當歸9g、丹參9g、黃荊子9g、胡頹葉18g、細辛5g、辛夷5g、水蛭6g、桃仁12g、生甘草6g。以上藥物，采取統一代煎方式，由上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院中藥房完成，1劑/日，分早晚飯后2次口服，療程14天。

1.6觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[3]，中醫(yī)癥狀量化分級標準進行治療前后觀察。針對咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、氣短、紫紺等癥狀，分別按輕、中、重程度劃分，依次記為1、2、3分，如無癥狀記為0分。

1.6.2 肺動脈壓力 治療前后肺動脈收縮壓觀察，采用超聲心動儀(型號飛利浦iu22，GE vivi7)檢測。

1.6.3 血清NO、ET-1、VEGF檢測 試劑選購于美國R&D公司，其中VEGF、ET-1均采用ELISA法檢測，NO檢測采用硝酸鹽還原酶法，檢測過程嚴格按試劑盒說明書步驟執(zhí)行。

1.7療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[3]中醫(yī)癥候療效判定標準：分為臨床控制、顯效、有效、無效。其中，若臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%，為臨床控制；若臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分減少<95%，為顯效；若臨床癥狀、體征均有好轉，30%≤中醫(yī)證候積分減少<70%，為有效；若臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫(yī)證候積分減少<30%，為無效?？傆行?(臨床控制+顯效+有效)例數/總例數×100%

1.8統計學處理采用SPSS18.0軟件進行統計分析。計量資料采用均值±標準差進行統計描述。數據符合正態(tài)分布，且方差齊性，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布或方差不齊時采用校正t檢驗、秩和檢驗等，或數據轉換后行t檢驗。計數資料采用Ridit檢驗；等級數據采用秩和檢驗。檢驗水準取α=0.05，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床總體療效比較治療組40例患者，總有效率為95%，其中10例臨床控制，18例顯效，10例有效，2例無效；對照組40例患者，總有效率為90.0%，其中8例臨床控制，19例顯效，9例有效，4例無效。治療組和對照組在總體臨床有效率方面比較，無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床總體療效比較(例)

注：治療組與對照組臨床總體療效相比，P>0.05

2.2中醫(yī)證候積分治療前后變化治療組與對照組治療前中醫(yī)證候積分比較，無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組中醫(yī)證候積分均較治療前降低(P<0.01)；治療組與對照組進行治療后組間比較，治療組的中醫(yī)證候積分降低程度更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分治療前后變化分)

注：同組治療前后相比，**P<0.01；組間治療后相比，#P<0.05

2.3肺動脈壓治療前后變化治療組與對照組治療前肺動脈壓力比較，無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組肺動脈壓與治療前相比，均明顯下降(P<0.01，P<0.05)；治療組與對照組進行治療后組間對照，治療組肺動脈壓降低更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肺動脈壓治療前后變化

注：同組治療前后比較，*P<0.05，**P<0.01；組間治療后比較，#P<0.05

2.4血清VEGF、NO、ET-1程度治療前后變化治療組與對照組治療前的血清NO、ET-1、VEGF比較，無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清NO水平均較治療前明顯提升，有統計學差異(P<0.01，P<0.05)；治療后兩組血清VEGF、ET-1水平均較治療前明顯下降，有統計學差異(P<0.01，P<0.05)；治療組和對照組治療后進行兩組間比較，兩組治療后NO水平比較無統計學意義(P>0.05)，治療組的血清ET-1、VEGF比治療組降低更顯著(P<0.01，P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清NO、ET-1、VEGF程度治療前后變化

注：治療前后自身相比，*P<0.05，**P<0.01；兩組治療后相比，#P<0.05，##P<0.01

2.5安全性指標患者治療前后均進行血、尿常規(guī)及肝功能檢查，發(fā)現用藥前后各項指標無明顯異常，患者未訴相應不良反應。

3 討論

從祖國傳統醫(yī)學角度，結合COPD合并PH臨床癥狀表現等，可將其歸屬于“肺脹病”范疇。在COPD急性加重期多以痰瘀阻肺為其基本病機。已故全國名老中醫(yī)邵長榮教授，創(chuàng)制治療咳喘病臨床驗方川芎平喘合劑，本研究針對AECOPD合并PH患者，考慮合并PH患者往往病程較長，“瘀”之病機更為顯著，因此在原方基礎上加重活血化瘀作用，選擇水蛭、桃仁加入化裁而成，方藥組成包括川芎、丹參、赤芍、當歸、白芍、胡頹葉、辛夷、黃荊子、細辛、甘草、水蛭、桃仁。方中川芎性辛散溫通，兼具活血行氣之能，有“血中氣藥”之稱；桃仁、水蛭活血化瘀，與川芎共為君藥；赤芍、丹參、當歸、白芍活血化瘀，以助川芎、桃仁、水蛭之功，為臣藥；胡頹葉、黃荊子斂肺寬胸，祛風平喘，辛夷、細辛祛風、溫肺化飲，為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、祛風平喘之功，標本同治。

現代醫(yī)學認為，COPD患者肺動脈高壓的發(fā)生，與病程中反復缺氧、反復發(fā)作炎癥等各種因素導致的內皮損傷有關，內皮損傷后，其調節(jié)舒縮血管因子功能失衡，表現為肺血管收縮及阻力增加。其中以VEGF、NO、ET-1為主要血管活性物質因子。VEGF可以促進新生血管形成，使成纖維細胞增殖，尤其在缺氧情況下，內皮細胞會代償性刺激分泌過多VEGF[5]，其可通過血管內皮細胞增生或旁分泌方式導致的肺小動脈內膜增厚，促進新生血管形成，從而導致肺血管發(fā)生明顯重構。ET-1有明顯的收縮肺血管作用，同時，對肺血管的成纖維細胞和平滑肌增殖具有促進作用，是到目前為止發(fā)現的對血管收縮有最強作用的活血物質。相關研究表明，COPD合并PH患者中，ET-I水平在呼出氣中冷凝液和(或)血循環(huán)中均有升高[6]，其升高幅度與肺動脈收縮壓或平均壓呈顯著相關。NO作為內皮源性舒張血管物質，可產生多種如對血管舒張、對血管平滑肌增殖等生物學作用，COPD相關PH發(fā)生與內源性氣體信號分子相關。NO由一氧化氮合酶(NOS)催化，為機體最先發(fā)現的氣體信號分子[7-8]。COPD合并PH因NOS在肺動脈內皮的表達相應下降，NO水平隨之降低，從而發(fā)生肺血管細胞過度生成，肺動脈內膜改變、肺血管收縮引發(fā)肺動脈高壓。若NO水平升高，則可起到舒張肺血管作用，對血管平滑肌凋亡起到促進作用，對肺血管重構進行抑制，由此避免肺動脈高壓生成[9]。肺動脈高壓檢測通過超聲檢查，具有操作簡單、易于為患者接受的優(yōu)勢。右心導管檢查雖為最準確診斷標準，但因其檢查過程有創(chuàng)，不能完全排除檢查并發(fā)癥，且其檢查花費相對高，患者多不愿首選，因此肺動脈高壓在常規(guī)篩查中采用右心導管檢查有一定難度。因此目前超聲可以作為肺動脈高壓的常規(guī)篩查手段[10]。

本研究提示，加味川芎平喘合劑聯合西藥治療AECOPD合并肺動脈高壓患者，與單純采用西醫(yī)治療相比，對血管活性物質調節(jié)改善能力更有優(yōu)勢，表現為對血清NO的升高、對血清ET-1、VEGF降低，從而發(fā)揮對肺血管收縮的調節(jié)作用、降低肺動脈壓力。