八例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的臨床特征分析

楊揆，鄭龍，王明明，吳運福，宋立強

甲型流感病毒感染是臨床上最常見的人類呼吸道病毒性疾病，曾引起多次世界性大流行。因甲型流感病毒具有很強的嗜肺性，因此甲型流感病毒感染常導(dǎo)致病毒性肺炎，且病情進展迅速、病死率較高。2009年，新型甲型H1N1流感病毒在全球范圍內(nèi)蔓延，2017年冬至2018年初，我國多地出乎意料地出現(xiàn)新型甲型H1N1流感暴發(fā)且并發(fā)病毒性肺炎患者數(shù)量眾多，部分患者因病毒性肺炎而死亡。分析、總結(jié)甲型H1N1流感病毒性肺炎的臨床特征對該病的臨床防治工作具有一定指導(dǎo)意義。本研究回顧性分析了8例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的臨床特征，旨在為臨床早期識別及救治甲型H1N1流感病毒性肺炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月—2018年3月空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸重癥監(jiān)護室（RICU）收治的甲型H1N1流感病毒性肺炎患者8例，均符合《流行性感冒診療方案（2018年版）》［1］中的危重癥甲型H1N1流感診斷標準，并經(jīng)咽拭子及支氣管肺泡灌洗液（BALF）病毒核酸反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）確診為甲型H1N1流感病毒性肺炎，確診甲型H1N1病毒性肺炎時距流感起病時間4～7 d（中位數(shù)5.5 d），其中5例符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［2］中的重癥肺炎診斷標準。8例患者中男3例，女5例；年齡38～73歲，中位年齡56歲，＞60歲者4例；起病至收入RICU時間7～18 d（中位數(shù)10 d）；合并癥：糖尿病1例，高血壓1例，慢性阻塞性肺疾病1例，同時存在糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病1例；7例來自陜西省，1例來自甘肅省。

1.2 方法 回顧性分析8例患者臨床癥狀及體征、實驗室檢查指標、胸部CT檢查結(jié)果、治療及臨床轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀及體征 8例患者均有發(fā)熱、咳嗽，其中輕度發(fā)熱1例、中度發(fā)熱2例、重度發(fā)熱5例；全身疲乏7例；氣促7例，其中5例在發(fā)病第1天即有氣促，余2例分別在發(fā)病第3天、第4天出現(xiàn)氣促；咳痰、寒戰(zhàn)5例；雙肺下部聞及細濕啰音4例；咽痛2例；肺部聞及哮鳴音2例；胸痛1例。8例患者呼吸頻率為18～26次/min（中位數(shù)21次/min）。

2.2 實驗室檢查指標 8例患者中性粒細胞分數(shù)（NEUT%）、降鈣素原（PCT）均升高，淋巴細胞計數(shù)均降低，淋巴細胞計數(shù)（LYM）降低7例，乳酸脫氫酶（LDH）升高6例，淋巴細胞計數(shù)降低5例，外周血白細胞計數(shù)（WBC）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、Th/Tr細胞比例升高4例，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌紅蛋白（Mb）升高3例，血小板計數(shù)（PLT）輕度升高2例，肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I（TnI）升高2例，肌酐（Cr）升高1例，詳見表1。BALF培養(yǎng)結(jié)果：近平滑假絲酵母菌1例，煙曲霉菌1例。

表1 8例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者實驗室檢查指標檢測結(jié)果Table 1 Laboratory examination results of the 8 patients with influenza A（H1N1）viral pneumonia

2.3 胸部CT檢查結(jié)果 7例患者發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)磨玻璃樣或線狀、網(wǎng)狀等間質(zhì)性陰影，1例患者發(fā)現(xiàn)右肺中、下葉實變影并伴有磨玻璃影，1例患者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液。

2.4 治療 8例患者院內(nèi)外主要治療方案包括防治感染、抗病毒治療、呼吸機輔助呼吸、糖皮質(zhì)激素治療、抗真菌治療等。

2.4.1 防治感染 8例患者院外即開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物，主要為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（德國拜耳公司生產(chǎn)，注冊批號：BXHXEZ4）。

2.4.2 抗病毒治療 6例患者口服奧司他韋（宜昌長江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：0221308007）75 mg/次，2次/d，其中3例院外已開始服用；2例患者口服奧司他韋150 mg/次，2次/d，其中1例重癥肺炎患者治療第15天效果不佳，改用帕拉米韋注射液，5 d后仍發(fā)熱，肺部炎癥及呼吸衰竭癥狀進行性加重，遂放棄治療。8例患者于發(fā)病后3～19 d（中位數(shù)11.5 d）開始使用奧司他韋。

2.4.3 糖皮質(zhì)激素治療 5例患者院外即開始使用糖皮質(zhì)激素治療，其中3例重癥肺炎患者院外給予甲潑尼龍40～80 mg/d靜脈滴注，治療時間分別為5、6、11 d。

2.4.4 呼吸機輔助呼吸 1例重癥肺炎患者采用無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸，1例重癥肺炎患者采用經(jīng)口氣管插管機械通氣輔助呼吸。

2.4.5 抗真菌治療 1例患者入院后考慮合并肺曲霉菌感染，給予伏立康唑（美國輝瑞公司生產(chǎn)，注冊證號：Z525601）靜脈滴注，200 mg/次，2次/d，共治療19 d。

2.5 臨床轉(zhuǎn)歸 8例患者確診至胸部CT檢查結(jié)果開始改善時間為6～14 d（中位數(shù)12.5 d）；院內(nèi)外總住院時間為10～30 d（中位數(shù)18.5 d）。6例患者經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)，發(fā)熱持續(xù)時間為5～14 d（中位數(shù)8.5 d）； 1例患者經(jīng)治療后癥狀和氧合狀態(tài)未改善而自動出院；1例患者經(jīng)治療后癥狀進行性加重而轉(zhuǎn)回當?shù)刂委煛?/p>

3 討論

全球及全國流感監(jiān)測結(jié)果顯示，2017年入冬以來流感樣患者就診比例及流感病毒檢測陽性率均高于過去3年同期水平，流感活動強度高于往年，主要病原體是甲型H1N1、H3N2和乙型流感［1］。有研究表明，甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發(fā)病年齡與社區(qū)獲得性肺炎患者相比較小，因此對于甲型流感暴發(fā)期間年齡≤65歲的肺炎患者應(yīng)優(yōu)先考慮流感相關(guān)肺炎［3］。本組8例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者中位年齡為56歲，＞65歲者有3例。

流感病毒感染可導(dǎo)致呼吸道上皮、氣道黏膜損傷，為致病微生物的黏附和增殖創(chuàng)造了條件，易進展為肺炎甚至呼吸衰竭等。羅宏等［4］通過回顧性分析2009年新型甲型H1N1流感患者臨床特點發(fā)現(xiàn)，肺臟受累最常見。本組8例患者均有發(fā)熱、咳嗽等初期流感樣癥狀，但未能及時發(fā)現(xiàn)甲型流感病毒感染，因此經(jīng)胸部CT檢查確診甲型H1N1病毒性肺炎時距流感起病時間為4～7 d（中位數(shù)5.5 d），此時再規(guī)范使用抗病毒治療已不能有效遏制全身及肺部癥狀急速惡化。本組8例患者中1例合并糖尿病，1例合并高血壓，1例合并慢性阻塞性肺疾病，1例同時存在糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病，但由于樣本量過小，因此不能說明何種疾病患者更易罹患甲型H1N1流感病毒性肺炎。值得指出的是，本組中1例合并慢性阻塞性肺疾病的老年患者（70歲）平時肺功能較差、自主咳痰能力不足，因重癥肺炎行經(jīng)口氣管插管機械通氣，后經(jīng)多次痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)非耐藥鮑曼不動桿菌，但鑒于BALF反復(fù)檢出甲型H1N1流感病毒核酸陽性，因此不能完全排除抗病毒治療效果不佳，提示存在慢性阻塞性肺疾病的老年患者是甲型H1N1流感人群，應(yīng)注意早期做好疫苗或藥物預(yù)防工作［1］。

甲型H1N1流感病毒性肺炎屬間質(zhì)性肺炎，早期胸部CT檢查結(jié)果主要表現(xiàn)為磨玻璃影，隨病程進展會出現(xiàn)胸膜下網(wǎng)格狀改變等，高分辨率CT檢查有助于早期診斷甲型H1N1流感病毒性肺炎。本組8例患者7例胸部CT檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)磨玻璃樣或線狀、網(wǎng)狀等間質(zhì)性陰影（多累及雙肺中下肺野、胸膜下，亦可為單側(cè)肺下野），1例發(fā)現(xiàn)右肺中、下葉實變影并伴有磨玻璃影，1例發(fā)現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，與既往文獻報道一致［5］。

本組8例患者NEUT%、PCT均升高， 4例外周血WBC升高，提示可能存在病毒性感染，但不能排除院外細菌或真菌感染；7例LYM降低，提示免疫功能受抑制。淋巴細胞屬輔助性T淋巴細胞，淋巴細胞屬殺傷性T淋巴細胞，二者在抗機體病原體感染方面發(fā)揮著重要作用，檢測淋巴細胞亞群有助于診斷病毒感染、了解機體免疫功能［6］。本組8例患者CD4+淋巴細胞計數(shù)均降低，5例淋巴細胞計數(shù)降低，提示甲型H1N1流感病毒性肺炎免疫功能低下。

國內(nèi)研究表明，甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發(fā)病時間＞48 h甚至達5 d者采用抗病毒治療仍可以降低其病死率［7］，本組8例患者于發(fā)病后3～19 d（中位數(shù)11.5 d）開始使用奧司他韋進行抗病毒治療，但2例重癥肺炎患者病情最終未見好轉(zhuǎn)，后雖行機械通氣治療但低氧血癥未見明顯改善，分析其原因可能與患者并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）并導(dǎo)致氣體彌散障礙有關(guān)［8］。

對于糖皮質(zhì)激素治療，鑒于甲型H1N1流感病毒性肺炎患者普遍存在免疫功能低下，因此應(yīng)慎用甚至禁用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑［9-12］，而考慮采用糖皮質(zhì)激素治療的主要理論依據(jù)包括以下幾個方面：（1）糖皮質(zhì)激素能有效抑制細胞因子的“瀑布樣”釋放，有利于減輕肺損傷［13］；（2）重癥病毒性肺炎常存在高熱、呼吸急促、血氧飽和度下降、病情持續(xù)進展且并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險及死亡風(fēng)險較高，糖皮質(zhì)激素可通過抑制“炎性因子風(fēng)暴”而穩(wěn)定及控制重癥病毒性肺炎患者病情［13］；（3）糖皮質(zhì)激素能較好地控制重癥社區(qū)獲得性肺炎患者的炎癥，有利于降低治療失敗率，縮短病情達到臨床穩(wěn)定的時間［14］。也有研究指出，高劑量糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致病毒性肺炎患者外周血、、細胞分數(shù)降低，進而造成免疫功能低下、繼發(fā)性感染發(fā)生風(fēng)險升高等［15］，分析其原因可能與糖皮質(zhì)激素對巨噬細胞、粒細胞等機體主要免疫反應(yīng)細胞具有一定抑制作用有關(guān)［16］。值得注意的是，本組8例患者BALF培養(yǎng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)近平滑假絲酵母菌1例，煙曲霉菌1例，分析其原因可能與院外即開始使用廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素有關(guān)。因此，對于甲型H1N1流感病毒性肺炎患者，如發(fā)現(xiàn)肺部有明顯滲出性病變且病灶進展迅速，或并發(fā)呼吸衰竭，則可考慮早期、短時間使用中小劑量糖皮質(zhì)激素，且要充分結(jié)合患者具體情況并考慮其近、遠期不良反應(yīng)，而甲型H1N1流感病毒性肺炎吸收消散期，適量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會減少肺纖維化的形成［17］。

綜上所述，甲型H1N1流感病毒性肺炎具有起病急、進展快、免疫功能低下、預(yù)后較差等特點，早期正確診斷、準確評估肺部病灶并及時合理地采用藥物干預(yù)有利于阻止甲型H1N1流感進展為病毒性肺炎、控制病毒性肺炎進展、減少繼發(fā)感染；但本研究樣本量較小且資料、數(shù)據(jù)尚不夠詳盡、具體，仍需進一步收集相關(guān)病例以更好地總結(jié)出甲型H1N1流感病毒性肺炎的臨床特征、規(guī)范其早期診治。