尼可地爾對ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后無復流現(xiàn)象、心肌再灌注損傷及心功能的影響研究

劉珊珊，李敬，饒芳，周怡，李治綱

近年來隨著我國人口老齡化進程加劇、環(huán)境污染及人們生活習慣改變，冠心病發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，患病人數(shù)日益增多［1］。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）特別是ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是冠心病患者的主要死亡原因之一［2］。目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是冠心病的主要治療措施，可幫助患者早期實現(xiàn)心外膜冠狀動脈再通，但部分患者PCI后仍存在冠狀動脈遠端慢血流或無復流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon，NRP），進而影響患者預后［3］。尼可地爾是三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感性鉀通道激活劑，是抗心絞痛常用藥物。既往研究表明，PCI圍術(shù)期應用尼可地爾可降低患者心肌酶及心肌梗死標志物水平，并改善患者預后［4］。本研究旨在探討尼可地爾對STEMI患者PCI后NRP、心肌再灌注損傷及心功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 （1）發(fā)病至就診時間＜12 h，預期首次醫(yī)療接觸至PCI時間＞120 min；（2）發(fā)病至就診時間≥12 h并存在進行性胸痛和心電圖表現(xiàn)。排除標準：（1）發(fā)病至就診時間＞24 h或發(fā)病時間不明確者；（2）近1個月內(nèi)有腦出血和不明原因卒中病史、顱腦損傷及手術(shù)史者；（3）合并顱內(nèi)血管畸形、惡性腫瘤者；（4）有嚴重出血傾向或活動性出血者；（5）對本研究所用藥物過敏者；（6）近期服用具有磷酸二酯酶5阻斷作用的勃起障礙治療劑者。

1.2 一般資料 選取2015年2月—2017年4月喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院收治的STEMI患者84例，均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［5］中的STEMI診斷標準。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和尼可地爾組，每組42例。兩組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、冠心病病程、發(fā)病至PCI時間、男性比例、罪犯血管、吸煙史、糖尿病發(fā)生率、心肌梗死病史、心力衰竭病史及腦卒中病史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1～2），具有可比性。本研究經(jīng)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者和/或其家屬知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（x±s）Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者一般資料比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of general information between the two groups

1.3 治療方法 兩組患者術(shù)前均給予阿司匹林腸溶片（德國拜耳公司生產(chǎn)，國藥準字J20080078）300 mg、鹽酸氫氯吡格雷片〔賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130083〕600 mg雙重抗血小板治療。對照組患者經(jīng)橈動脈或股動脈路徑穿刺，行冠狀動脈造影明確病變，之后經(jīng)導絲在病變區(qū)植入支架；支架植入后立即行冠狀動脈造影，如發(fā)生NRP則經(jīng)灌注導管在冠狀動脈靶病變以遠推注鹽酸替羅非班（武漢遠大制藥集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20041165）10～25 μg/kg，并以（0.075～0.150）μg?kg-1?min-1速度靜脈滴注 36 h；術(shù)后患者給予常規(guī)抗凝、雙重抗血小板治療、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）及β-受體阻滯劑等治療［6］。尼可地爾組患者在對照組基礎(chǔ)上，經(jīng)導管向罪犯血管緩慢推注注射用尼可地爾（北京四環(huán)科寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20120069）6 mg，術(shù)畢以2 mg/h速度靜脈泵注12 h。

1.4 觀察指標 （1）手術(shù)情況：記錄兩組患者支架植入數(shù)量、病變血管支數(shù)、術(shù)后TIMI血流分級及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。TIMI血流分級標準［7］，0級（無灌注）：血管閉塞遠端無前向血流；1級（滲透而無灌注）：造影劑部分通過閉塞部位，但不能充盈遠端血管；2級（部分灌注）：造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑充盈及清除速度較正常冠狀動脈延緩；3級（完全灌注）：造影劑完全、迅速充盈遠端血管并迅速清除。術(shù)后并發(fā)癥包括冠狀動脈痙攣和NRP，以TIMI血流分級0～1級判定為NRP。（2）心肌再灌注損傷指標：采用羅氏cobas E411電化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑檢測兩組患者術(shù)前及術(shù)后6、12、24 h血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。（3）心功能指標：采用美國GE Vivid E9心臟超聲診斷系統(tǒng)檢測兩組患者術(shù)前、術(shù)后6個月左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）；采用羅氏cobas E411電化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑檢測兩組患者術(shù)前及術(shù)后7 d、1個月、3個月血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平。（4）術(shù)后每2個月隨訪1次，記錄兩組患者術(shù)后12個月內(nèi)主要不良心血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular event，MACE）發(fā)生情況，包括心血管相關(guān)再入院、急性心力衰竭、支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死及心血管相關(guān)死亡。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用GraphPad Prism 7.0軟件繪圖，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，重復測量數(shù)據(jù)分析采用重復測量方差分析；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況 兩組患者支架植入數(shù)量、病變血管支數(shù)及術(shù)后冠狀動脈痙攣發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；尼可地爾組患者術(shù)后TIMI血流分級優(yōu)于對照組，術(shù)后NRP發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.2 心肌再灌注損傷指標 時間與方法在血清cTnI、CK-MB水平上存在交互作用（P＜0.05）；時間在血清cTnI、CK-MB水平上主效應顯著（P＜0.05）；方法在血清cTnI、CK-MB水平上主效應顯著（P＜0.05）。尼可地爾組患者術(shù)后6、12、24 h血清cTnI、CK-MB水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。2.3 心功能指標 術(shù)前兩組患者LVEF和LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術(shù)后6個月，尼可地爾組患者LVEF高于對照組，LVEDD短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。時間與方法在血清NT-proBNP水平不存在交互作用（P＞0.05）；時間在血清NT-proBNP水平上主效應顯著（P＜0.05）；方法在血清NT-proBNP水平上主效應顯著（P＜0.05）。尼可地爾組患者術(shù)后7 d、1個月、3個月血清NT-proBNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表6）。

表3 兩組患者手術(shù)情況比較Table 3 Comparison of operation condition between the two groups

表4 兩組患者手術(shù)前后心肌再灌注損傷指標比較（x±s）Table 4 Comparison of index of myocardial reperfusion injury between the two groups before and after operation

表5 兩組患者手術(shù)前后LVEF和LVEDD比較（x±s）Table 5 Comparison of LVEF and LVEDD between the two groups before and after operation

表6 兩組患者手術(shù)前后血清NT-proBNP水平比較（x±s，ng/L）Table 6 Comparison of serum NT-proBNP level between the two groups before and after operation

2.4 MACE發(fā)生情況 術(shù)后12個月內(nèi)，對照組12例患者發(fā)生MACE，尼可地爾組5例患者發(fā)生MACE，兩組患者無一例死亡；尼可地爾組患者MACE發(fā)生風險低于對照組〔HR=0.370，95%CI（0.143，0.958），P=0.041，見圖1〕。

圖1 兩組患者術(shù)后12個月內(nèi)MACE發(fā)生趨勢Figure 1 Trend of occurrence of MACE in the two groups within 12 months after operation

3 討論

近年來隨著我國冠心病診療技術(shù)不斷提高，溶栓治療、PCI等再灌注治療策略使冠心病患者心肌血供得到明顯改善，但并非所有患者獲益［8］。既往研究表明，PCI后發(fā)生NRP或遠端血流不暢的AMI患者預后較差，故改善微循環(huán)成為AMI患者治療熱點［9］。尼可地爾屬于煙酰胺酯類藥物，是首個用于臨床的ATP敏感性鉀離子通道激活劑，具有激活ATP敏感性鉀通道和擴張血管等雙重作用［10］。既往研究表明，尼可地爾能增加冠狀動脈血流量，緩解心絞痛癥狀，改善患者預后［11］；PCI前使用尼可地爾能降低術(shù)后NRP及心血管事件發(fā)生風險［12］；此外，尼可地爾還具有緩解冠狀動脈微血管損傷等作用［13］。

本研究結(jié)果顯示，尼可地爾組患者術(shù)后TIMI血流分級優(yōu)于對照組，術(shù)后NRP發(fā)生率低于對照組，提示尼可地爾能有效改善STEMI患者PCI后血流灌注，降低NRP發(fā)生率，分析原因可能為尼可地爾釋放和誘導釋放一氧化氮及選擇性激活鉀-ATP通道，進而發(fā)揮擴張冠狀動脈和抑制冠狀動脈痙攣等作用［14］。cTnI為心肌損傷標志物，CK-MB屬于心肌酶，二者均可反映心肌再灌注損傷程度［15］。本研究結(jié)果顯示，尼可地爾組患者術(shù)后6、12、24 h血清cTnI、CK-MB水平低于對照組，提示尼可地爾能有效減輕STEMI患者PCI后心肌再灌注損傷；術(shù)后6個月，尼可地爾組患者LVEF高于對照組，LVEDD短于對照組；術(shù)后7 d、1個月、3個月尼可地爾組患者血清NT-proBNP水平低于對照組，提示尼可地爾能有效改善STEMI患者PCI后心功能，與SHEHATA［16］研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果還顯示，尼可地爾組患者MACE發(fā)生風險低于對照組，提示尼可地爾能有效減少STEMI患者短期MACE發(fā)生風險。

綜上所述，尼可地爾能有效改善STEMI患者PCI后血流灌注和心功能，降低NRP發(fā)生率，減輕心肌再灌注損傷，減少短期MACE發(fā)生風險。但本研究為單中心研究，樣本量較小，且隨訪時間較短，結(jié)果結(jié)論還需多中心、大樣本量研究進一步證實。

作者貢獻：劉珊珊、李敬、饒芳進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；劉珊珊、饒芳進行研究的實施與可行性分析；饒芳、周怡進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；劉珊珊、周怡進行結(jié)果分析與解釋；劉珊珊負責撰寫論文；劉珊珊、李治綱負責文章的質(zhì)量控制及審校；李治綱對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。