抗癌戰(zhàn)爭史

文｜馬 迪

事實證明：分子靶向藥在癌癥治療方面確實有著極為強(qiáng)大的效果。

在人類與癌癥抗?fàn)幍穆L過程中，治療手段也經(jīng)歷了數(shù)次革命—就在不久前的10月1日，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了美國的詹姆斯·艾利森和日本的本庶佑，以表彰兩位科學(xué)家對癌癥免疫療法的卓越貢獻(xiàn)。

雖然癌癥有很多種，但有一個共同的特點：某些細(xì)胞不受控制地增殖，擴(kuò)散到健康的器官和組織。對癌癥最早的認(rèn)知記錄來自古希臘，“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底最早將癌描述為腫塊，或者叫瘤。

如果把它當(dāng)做腫塊來認(rèn)識的話，那么毫無疑問，切除它是最好的選擇。有歷史記載的第一例癌癥手術(shù)當(dāng)屬1809年美國人通過手術(shù)的方式切除卵巢腫瘤。從此之后，伴隨著無菌技術(shù)和麻醉技術(shù)的發(fā)展，外科手術(shù)成了治療癌癥的主要方式。

1836年，人們第一次通過顯微鏡觀察到“異常細(xì)胞”，才開始認(rèn)識到腫瘤與癌癥不能混為一談—只有惡性腫瘤才能被稱為癌，而那些“異常細(xì)胞”才是真正的兇手。于是乎，在手術(shù)之外，治療癌癥的思路轉(zhuǎn)為如何遏制或者殺死這些細(xì)胞。

最早的放療可追溯到1895年，當(dāng)時的人們嘗試用X射線和鐳來治療癌癥。但放射線對人體細(xì)胞的攻擊是無差別的，治療癌癥的時候會殺死大量的正常細(xì)胞，給患者的傷害極大。

雖然我們經(jīng)常將放化療放到一塊，但是化療卻比放療出現(xiàn)的時間晚得多。1946年美國人首次采用氮芥治療淋巴瘤標(biāo)志著現(xiàn)代化療的開端?；熕幬锏脑硎轻槍﹂L得快的細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

由于放化療都是全身治療，對于患者來說，嚴(yán)重的副作用令人異常痛苦。在早期的放化療過程中，很多患者都是因為無法忍受副作用而選擇中斷治療或者自殺（放化療技術(shù)發(fā)展到現(xiàn)在，副作用已經(jīng)極大地降低）。然而直到這個時候，人們依舊找不到癌細(xì)胞產(chǎn)生的真正原因。

1953年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)終于迎來了重要的轉(zhuǎn)折點：沃森和克里克發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，人類對于生命的認(rèn)知便拓寬到了一個嶄新的領(lǐng)域，很多無法解釋的疾病都找了對應(yīng)的基因突變。癌癥當(dāng)然也不例外。

隨著分子機(jī)制的不斷揭秘，人們發(fā)現(xiàn)癌癥和基因突變的關(guān)系極為密切。既然癌細(xì)胞是因為基因突變而產(chǎn)生，那么我們針對突變位點進(jìn)行針對性的治療不就行了嗎？于是癌癥治療的第三次革命—靶向藥物應(yīng)運而生。

事實也證明：分子靶向藥在癌癥治療方面確實有著極為強(qiáng)大的效果。在肺癌治療中，存在EGFR基因突變，單單使用靶向藥就可以達(dá)到60%-80%的治愈效果，可以說是人類攻克癌癥的一大勝利。但是，伴隨著分子靶向藥的誕生，癌癥治療的另一個問題又開始不斷地凸顯出來：耐藥。這是由于分子靶向藥一般會精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)某些靶點基因，而一旦靶點基因發(fā)生突變，這種靶向藥物就會失去作用，患者的癌癥將會進(jìn)一步地惡化。

癌癥就像懸在人們頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍，我們迫切需要新的治療方法。

就像癌細(xì)胞來自于人體一樣，我們體內(nèi)也有天然抗癌戰(zhàn)士—免疫細(xì)胞。免疫系統(tǒng)的基本性質(zhì)就是能夠區(qū)分“自我”和“非我”，殺死入侵的細(xì)菌、病毒和其他威脅。刺激免疫系統(tǒng)原有的能力來對抗腫瘤細(xì)胞并不是新鮮的想法。在19世紀(jì)末20世紀(jì)初，就有人嘗試使用細(xì)菌來感染病人，試圖激活免疫系統(tǒng)的防御（當(dāng)然以失敗告終）。

T細(xì)胞是這種防御中的關(guān)鍵角色。如果把T細(xì)胞比作戰(zhàn)斗力強(qiáng)大的坦克，有些蛋白質(zhì)就是坦克的“油門”，可以加速它殺傷敵人；另外有一些蛋白質(zhì)就是“剎車”，以免“坦克”傷及無辜的健康細(xì)胞。

20世紀(jì)90年代，詹姆斯·艾利森在加州大學(xué)伯克利分校的實驗室里研究T細(xì)胞蛋白CTLA-4。他是發(fā)現(xiàn)CTLA-4可以作為T細(xì)胞剎車的科學(xué)家之一。幾乎同時，1992年本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1，這是在T細(xì)胞表面的另一種蛋白質(zhì)，與CTLA-4相似，也是T細(xì)胞的“剎車”，只是操作機(jī)制不同。

兩位科學(xué)家不約而同地想到，如果解除T細(xì)胞的“剎車”，讓免疫系統(tǒng)加速，重新獲得對癌細(xì)胞的追蹤和殺傷能力，可以幫助我們對抗癌癥。由此誕生的免疫療法藥物的好處在于，它并不專門針對某種癌癥，因此無論癌細(xì)胞如何快速突變，免疫系統(tǒng)能夠找到它，解決了耐藥性的問題。新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯(lián)合治療更加有效，這在黑色素瘤患者中也得到了證明。

2018年諾貝爾獎官網(wǎng)上有這樣一段話：“100多年來，科學(xué)家一直試圖讓免疫系統(tǒng)參與抗擊癌癥的斗爭……現(xiàn)在已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法，從根本上改變了我們對癌癥治療方式的看法。”如今，癌癥的治療已經(jīng)打開了一扇新的大門，相信不遠(yuǎn)的未來，人們再也不必談“癌”色變了。