重組人尿激酶原聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者近期預(yù)后的影響

楊廣龍， 周會(huì)霞， 楊波

(1.天門市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 天門 431700；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是在心電圖上以ST段抬高為特征的心肌疾病，動(dòng)脈斑塊破裂是其發(fā)病的病理基礎(chǔ)[1-2]。破裂的斑塊會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成微血栓，最終誘導(dǎo)形成血栓而堵塞冠狀動(dòng)脈，引起心絞痛甚至心肌壞死，給患者的健康和安全造成極大威脅。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是治療急性STEMI的主要手段，但是冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建并不意味著心肌再灌注能徹底恢復(fù)[3]。急性STEMI患者的責(zé)任血管常存在血栓負(fù)荷，血栓抽吸也難以將所有血栓完全清除，特別是一些介入性操作能夠?qū)е戮植啃纬晌⒀ǎ呀?jīng)恢復(fù)的血流將微血栓向前移動(dòng)，最終導(dǎo)致遠(yuǎn)端微血管栓塞，從而加重心肌組織缺血性損傷。因此有學(xué)者推薦在行PCI術(shù)中給予靜脈溶栓治療[4-5]。重組人尿激酶原(rhPro-UK)屬于纖維蛋白選擇性溶栓劑，具有安全性高、冠狀動(dòng)脈再通率高等優(yōu)點(diǎn)，受到臨床的關(guān)注。本研究對(duì)急性STEMI患者PCI術(shù)前給予rhPro-UK，觀察對(duì)患者心功能及短期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年5月至2015年9月天門市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的90例急性STEMI患者作為研究對(duì)象。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得患者近親屬知情同意，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)[6](ACCF/AHA)制定的STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者入院時(shí)伴有持續(xù)性胸痛，STEMI發(fā)病至入院時(shí)間12～24 h，心電圖檢查顯示相鄰2個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥1 mV，或出現(xiàn)新的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯。入院后行冠狀動(dòng)脈造影，責(zé)任血管血流分級(jí)(TIMI)評(píng)分0～Ⅰ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腦出血史或6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過缺血性腦卒中，近1個(gè)月內(nèi)行外科手術(shù)或活動(dòng)性出血，凝血功能異常、嚴(yán)重血小板減少癥，肝、腎功能不全，對(duì)任何一種治療藥物過敏者。

1.2藥品與儀器硫酸氫氯吡格雷片，每片75 mg，樂普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)130917；阿司匹林片，每片0.5 g，瑞陽制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)130309；硝酸甘油，每支5 mg，廣州白云山明興制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)140113；低分子肝素鈉，每支2 500 IU，江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)130416；注射用尿激酶，每支5萬單位，山東北大高科華泰制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)130318。Cobas8000 c701全自動(dòng)生化分析儀，羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司生產(chǎn)。

1.3分組與治療方法90例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為rhPro-UK+PCI組和PCI組，每組各45例。所有患者入院后均采用股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈穿刺路徑，行冠狀動(dòng)脈造影和PCI術(shù)；術(shù)前嚼服300 mg硫酸氫氯吡格雷片、300 mg阿司匹林片。待穿刺成功后，由鞘管內(nèi)注射100 μg硝酸甘油、5 000 U低分子肝素，PCI術(shù)前再追加2 500～5 000 U低分子肝素。冠狀動(dòng)脈造影參考Judkins法，多體位投射，觀察病變血管數(shù)量、梗死相關(guān)血管，選擇25幀/秒就冠狀動(dòng)脈造影圖像。手術(shù)參考PCI標(biāo)準(zhǔn)方法，根據(jù)動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)選擇合適的導(dǎo)絲、導(dǎo)管、球囊，按照目標(biāo)血管正常直徑和長(zhǎng)度選擇支架尺寸。rhPro-UK+PCI組在確認(rèn)血栓存在較重負(fù)荷、且無復(fù)流現(xiàn)象后，即刻單次或反復(fù)多次向?qū)Ч軆?nèi)注射尿激酶，然后進(jìn)行血栓抽吸，尿激酶用量根據(jù)動(dòng)脈造影血流情況，5～10萬單位/次，總劑量≤50萬U。PCI術(shù)后兩組患者每日皮下注射低分子肝素3 000～4 000 U，持續(xù)注射1周；每日口服300 mg阿司匹林片，1個(gè)月后改為100 mg·d-1，每日注射75 mg氯吡格雷，持續(xù)口服1年。

1.4觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1觀察指標(biāo) 分別于PCI術(shù)后即刻(0 h)、術(shù)后1、4、12、24、36、48 h檢測(cè)患者血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，于術(shù)后即刻(0 d)、術(shù)后1、3、5、7 d檢查患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。所有患者術(shù)后均進(jìn)行30 d隨訪，觀察指標(biāo)包括心電圖、心臟超聲，并記錄兩組患者30 d內(nèi)主要心臟不良事件(MACE)。

1.4.2心肌灌注評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者于PCI術(shù)后即刻對(duì)心肌灌注進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括三部分：①TIMI評(píng)分[7]：0級(jí)：無超過閉塞處前向血流，Ⅰ級(jí)：存在微弱超過閉塞處前向血流，Ⅱ級(jí)：存在緩慢或延遲前向血流，但能將遠(yuǎn)端血管床完全充盈；Ⅲ級(jí)：前向血流正常，完全充盈遠(yuǎn)端血管床。②校正TIMI幀數(shù)計(jì)數(shù)(CTFC)：將造影劑進(jìn)行血管的第一幀作為首幀，造影劑進(jìn)入目標(biāo)血管末端分支的第一幀作為末幀，CTFC=左前降支幀數(shù)/1.7。③PCI術(shù)后90 min，ST段回落>70%。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較rhPro-UK+PCI組與PCI組性別、年齡、病史、病變血管、病變血管支數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2兩組患者心肌灌注情況比較rhPro-UK+PCI組TIMI Ⅲ級(jí)比例顯著高于PCI組，術(shù)后90 min ST段回落>70%比例顯著高于PCI組，CTFC顯著低于PCI組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者心肌灌注情況比較

注：與PCI組比較，aP<0.05

2.3兩組患者圍術(shù)期CK-MB、hs-CRP水平比較

圍術(shù)期兩組患者CK-MB逐漸上升，至術(shù)后12 h達(dá)峰值，此后逐漸降低，兩組不同時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=10.246,P<0.001)；hs-CRP逐漸上升，至術(shù)后3 d達(dá)峰值，此后逐漸降低,兩組不同時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=14.017,P<0.001)。術(shù)后12、24、36、48 h rhPro-UK+PCI組CK-MB水平顯著低于PCI組,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.094,P<0.001)，術(shù)后3、5 d rhPro-UK+PCI組hs-CRP 水平顯著低于PCI組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=17.136,P<0.001)。兩組CK-MB、hs-CRP的組間和不同時(shí)間點(diǎn)無交互作用(F=0.397,P=0.810；F=0.572,P=0.924)。見圖1。

注：A為圍手術(shù)期兩組患者血清CK-MB；B為圍手術(shù)期兩組患者h(yuǎn)s-CRP變化，與PCI 組比較，aP<0.05

圖1兩組患者圍術(shù)期CK-MB、hs-CRP水平變化

2.4兩組患者心功能和MACE比較術(shù)后隨訪顯示，rhPro-UK+PCI組LVEF顯著高于PCI組，LVEDV、LVESV顯著低于PCI組(P<0.05)；兩組術(shù)后MACE主要有心肌梗死、心絞痛、心源性休克、心律失常、心力衰竭等，其中rhPro-UK+PCI組MACE發(fā)生率低于PCI組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者心功能和MACE比較

3 討論

不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)斑塊一旦破裂，會(huì)形成血栓堵塞血管引起急性心肌梗死。PCI術(shù)是再通堵塞的冠狀動(dòng)脈血管、恢復(fù)前向血流的有效措施。然而臨床上發(fā)現(xiàn)[8]約有30%患者術(shù)后血流TIMI分級(jí)依然為0～Ⅰ級(jí)，責(zé)任血管前向血流難以及時(shí)恢復(fù)。即使患者表現(xiàn)為血流TIMI Ⅱ級(jí)，但是前向血流無法充分恢復(fù)，導(dǎo)致心肌微循環(huán)灌注不良。何勝虎等[9]對(duì)280例行PCI術(shù)的心肌梗死患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果證實(shí)心肌不良灌注是手術(shù)失敗和術(shù)后不良預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素。導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊破裂的因素較多，Mills等[10]證實(shí)植入支架及球囊擴(kuò)張會(huì)刺激原發(fā)血栓發(fā)生破裂，形成的微血栓隨血流至血管末端，堵塞微循環(huán)血管。因此有效清除微血栓，對(duì)提高PCI術(shù)后預(yù)后具有重要意義。

rhPro-UK是尿激酶的前體物質(zhì)，能夠激活血栓纖維表面的纖溶酶原，對(duì)游離的纖溶酶原無明顯活性，因此出血性風(fēng)險(xiǎn)較低，安全性高。趙蓓等[11]對(duì)91例STEMI患者PCI術(shù)后靜脈給予rhPro-UK溶栓治療，結(jié)果顯示術(shù)后2 h冠脈再通率為77.0%，且MACE發(fā)生率低，證實(shí)了rhPro-UK的療效及安全性。有國(guó)外報(bào)道稱[12]PCI術(shù)后冠脈注射小劑量鏈激酶，患者梗死面積顯著縮小，并能顯著改善患者近期左心室功能。本研究對(duì)上述治療方法進(jìn)行了改進(jìn)，在血栓抽吸前即單次或反復(fù)多次給予小劑量rhPro-UK，延長(zhǎng)了藥物與血栓接觸的時(shí)間，從而更好的起到溶栓的作用。孫萬峰等[13]報(bào)道稱PCI術(shù)前進(jìn)行尿激酶溶栓，當(dāng)進(jìn)行介入操作時(shí)，藥物與微血栓能夠隨著血流流入至動(dòng)脈末端，使溶栓效果更徹底。另外反復(fù)多次給予rhPro-UK，能夠使責(zé)任血管遠(yuǎn)端血栓維持于溶栓狀態(tài)，避免了微血栓在動(dòng)脈遠(yuǎn)端聚集而形成血栓。

本研究顯示rhPro-UK+PCI組TIMI Ⅲ級(jí)比例和術(shù)后90 min ST段回落>70%比例顯著高于PCI組，CTFC顯著低于PCI組，說明rhPro-UK能夠顯著改善STEMI患者PCI術(shù)后心肌灌注。hs-CRP是炎癥反應(yīng)急性期的標(biāo)志物，也是心血管不良事件的預(yù)測(cè)因子之一[14]。CK-MB主要反映心肌損傷程度，發(fā)生急性心肌梗死時(shí)，CK-MB會(huì)釋放入血，因此血清CK-MB檢測(cè)也用于心肌梗死發(fā)作后血栓溶解治療的監(jiān)控。本研究顯示術(shù)后12、24、36、48 h rhPro-UK+PCI組CK-MB水平顯著低于PCI組，術(shù)后3、5 d rhPro-UK+PCI組hs-CRP 水平顯著低于PCI組，說明rhPro-UK能夠緩解患者術(shù)后急性炎癥活動(dòng)度，保護(hù)受損心肌細(xì)胞，與霍宏健和張紅[15]報(bào)道結(jié)論一致。

本研究對(duì)患者近期(30d)心功能進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示rhPro-UK+PCI組LVEF顯著高于PCI組，LVEDV、LVESV顯著低于PCI組，提示rhPro-UK還能顯著改善患者術(shù)后心功能。竇曉語和徐輝[16]對(duì)心肌梗死患者PCI術(shù)后靜脈滴注rhPro-UK，結(jié)果顯示聯(lián)合組梗死相關(guān)血管再通率顯著高于對(duì)照組，術(shù)后6個(gè)月聯(lián)合組心功能顯著優(yōu)于對(duì)照組。在MACE發(fā)生率方面，rhPro-UK+PCI組MACE發(fā)生率低于PCI組，進(jìn)一步證實(shí)了rhPro-UK的安全性。

本研究的局限性：樣本量偏少，導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚；隨訪時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效及安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)；并未選擇PCI術(shù)后即刻給予rhPro-UK進(jìn)行比較，兩種給藥方法的優(yōu)劣尚無法得出結(jié)論。

綜上所述，STEMI患者PCI術(shù)前冠脈內(nèi)給予重組人尿激酶原能夠顯著提高患者心肌再灌注，改善心功能，并且具有較高的安全性。