布地奈德在預(yù)防早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的應(yīng)用

朱克然，王琍琍，王楊，周登余，羅智花，張敏

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，安徽 合肥 230022)

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)呼吸機(jī)及肺表面活性物質(zhì)(PS)的運(yùn)用，早產(chǎn)兒、極低出生體質(zhì)量?jī)旱拇婊盥实玫胶艽筇岣遊1]，但呼吸機(jī)及長(zhǎng)期用氧所帶來的問題[2]也隨之增多，比如支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的產(chǎn)生。目前國內(nèi)大多數(shù)的治療方法是全身靜脈激素運(yùn)用，但隨之會(huì)帶來腦白質(zhì)發(fā)育不良、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、感染以及血糖的不穩(wěn)定等不利因素[3-4]。目前國內(nèi)外對(duì)于布地奈德聯(lián)合PS預(yù)防BPD的療效研究較少，筆者通過氣管內(nèi)滴入布地奈德，觀察BPD的發(fā)生率及相關(guān)并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年10月至2016年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科住院治療的極低出生體質(zhì)量?jī)?6例，胎齡<32周，出生體質(zhì)量<1 500 g；胎齡26+2～32周[(29.0±2.5)周]；出生體質(zhì)量870～1 500 g[(1 152±325) g]。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組28例，分別為對(duì)照組：機(jī)械通氣+PS治療；觀察組：機(jī)械通氣+PS+布地奈德氣管內(nèi)滴入。兩組患兒之間性別、胎齡、出生體質(zhì)量及Apgar評(píng)分上比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究得到了安徽醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒近親屬簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組和觀察組均為需要機(jī)械通氣呼吸支持及PS替代治療的患兒，對(duì)照組出生12 h內(nèi)予氣管插管滴入豬肺磷脂注射液(固爾蘇，意大利凱西制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)H20140848)150 mg·kg-1；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上再滴入吸入用布地奈德混懸液(普米立克舒布地奈德吸入混懸液，阿斯利康制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)H20140474)0.2 mg·kg-1，連用3 d。

1.2.2臨床指標(biāo) 觀察用藥后撤機(jī)時(shí)間、高氧使用持續(xù)時(shí)間(FiO2>30%)、停氧時(shí)間、在院時(shí)間。并觀察在院期間的并發(fā)癥：敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、腦白質(zhì)軟化發(fā)生率、BPD發(fā)生率。隨訪各組肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、呼吸道感染、生長(zhǎng)落后的發(fā)生率。

1.2.3BPD診斷標(biāo)準(zhǔn) 任何氧依賴(FiO2>210 mL·L-1)>28 d的新生兒可診斷為該病。所有患兒隨訪至糾正胎齡6個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1兩組撤機(jī)時(shí)間、用氧時(shí)間和住院時(shí)間比較兩組在撤機(jī)時(shí)間、高流量氧氣使用時(shí)間、總吸氧時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組總住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組撤機(jī)時(shí)間、用氧時(shí)間和住院時(shí)間比較

2.2兩組在院并發(fā)癥比較兩組在敗血癥、NEC、腦白質(zhì)軟化并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在BPD方面對(duì)照組例數(shù)高于觀察組。

表2 兩組在院并發(fā)癥的比較/例

2.3兩組遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率比較兩組在動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、呼吸道感染、生長(zhǎng)落后遠(yuǎn)期并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但觀察組肺動(dòng)脈高壓并發(fā)癥明顯較少。

表3 兩組遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率比較/例

3 討論

BPD是早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量?jī)汉粑到y(tǒng)常見疾病，容易導(dǎo)致患兒死亡，易影響肺部、腦部及心臟等各器官[5]。BPD常合并多種并發(fā)癥，如肺動(dòng)脈高壓[6]、動(dòng)脈導(dǎo)管開放、反復(fù)呼吸道感染及生長(zhǎng)落后。

近年來，糖皮質(zhì)激素在新生兒的使用縮短了上機(jī)時(shí)間和氧依賴時(shí)間，但大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，全身使用糖皮質(zhì)激素不能縮短住院時(shí)間及減少死亡率，還會(huì)對(duì)新生兒多器官造成近遠(yuǎn)期的影響。該藥還會(huì)引起血糖波動(dòng)、消化道潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)受損及潛在感染的風(fēng)險(xiǎn)。美國有研究中心表明，氣管插管、機(jī)械通氣是BPD危險(xiǎn)因素，高流量、長(zhǎng)時(shí)間的氧流量[7]也是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的高危因素。國外還有研究證實(shí)，對(duì)未成熟的肺采取過度壓力和容量通氣都是不利的，有創(chuàng)機(jī)械通氣越長(zhǎng)，高流量氧氣吸入時(shí)間越長(zhǎng)，越容易造成早產(chǎn)兒肺部纖維化[8]及BPD的發(fā)生率。目前，國內(nèi)外臨床多中心研究表明，早產(chǎn)兒無創(chuàng)通氣相對(duì)于有創(chuàng)機(jī)械通氣，更能減少相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，其中就包括BPD的發(fā)生率。近年來，隨著肺通氣保護(hù)策略的實(shí)施，越來越多的無創(chuàng)通氣技術(shù)得到發(fā)展，如Insure技術(shù)[9]、經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)、雙水平氣道內(nèi)正壓(BiPAP)、無創(chuàng)正壓通氣(NIPPV)技術(shù)的發(fā)展，減少了有創(chuàng)機(jī)械通氣并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究表明，小劑量布地奈德在臨床上的使用，可以縮短有創(chuàng)機(jī)械通氣的時(shí)間，避免重復(fù)插管及機(jī)械通氣帶來的損傷，使患兒順利的由有創(chuàng)通氣改為無創(chuàng)通氣，減少機(jī)械通氣帶來的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

BPD的并發(fā)癥之一為肺動(dòng)脈高壓，其發(fā)病原因可能為肺血管發(fā)育不成熟，肺血管及內(nèi)皮細(xì)胞纖維化所致的血管阻力增加、肺動(dòng)脈壓增高有關(guān)。近幾年的研究表明，早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟及損傷會(huì)引起肺血管發(fā)育障礙，減少肺泡數(shù)量，尤其是終末端毛細(xì)支氣管氣道結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟，加重了BPD的發(fā)生。BPD患兒肺小動(dòng)脈數(shù)量減少和肺間質(zhì)肺動(dòng)脈分布異常，從而引起肺泡毛細(xì)血管表面積的減少，是形成肺動(dòng)脈高壓的重要原因之一；而肺泡血管表面積的減少導(dǎo)致氣血交換受損，增加了機(jī)械通氣時(shí)間和用氧時(shí)間，加重了BPD發(fā)生率和嚴(yán)重程度。因此，BPD與肺動(dòng)脈高壓互為因果，布地奈德的運(yùn)用不能改變?cè)绠a(chǎn)兒的肺泡及肺血管的成熟度，但能夠減少后期的炎性反應(yīng)，并能夠減少機(jī)械通氣及用氧時(shí)間，從而減少BPD及肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。其他遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如肺部感染、生長(zhǎng)落后等，與護(hù)理、喂養(yǎng)等都有關(guān)系，因此在隨訪過程中可能存在個(gè)體差異性；而動(dòng)脈導(dǎo)管開放的發(fā)生和早產(chǎn)兒有關(guān)，最遲在1歲解剖上閉合，因此BPD與動(dòng)脈導(dǎo)管開放的發(fā)生率在本次研究中亦無相關(guān)性。

氣管內(nèi)滴入布地奈德，避免了患兒應(yīng)用激素的全身性副作用，布地奈德通過呼吸機(jī)的作用均勻散在肺泡組織，有助于減輕肺部的炎性滲出，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的生成[10]，有助于更早的撤機(jī)和停氧，不僅能夠減低BPD發(fā)生率[11]，而且能有效地降低全身使用激素帶來的副作用。

本研究表明，氣管內(nèi)滴入布地奈德可以降低患兒的上機(jī)時(shí)間和氧依賴時(shí)間，但不能減少患兒的住院天數(shù)，可能和早產(chǎn)兒的管理[12]及體質(zhì)量未達(dá)出院標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。此外，在并發(fā)癥方面，布地奈德作為激素藥物，并沒有增加患兒感染敗血癥、NEC及腦白質(zhì)軟化的發(fā)生率，而減少了BPD的發(fā)生率。從遠(yuǎn)期隨訪來說，布地奈德組可以減少肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，并且也沒有增加呼吸道感染和生長(zhǎng)落后的發(fā)生率。本研究說明從氣管內(nèi)小劑量使用布地奈德可以較好的預(yù)防BPD的發(fā)生，并減少了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率，且沒有增加其他并發(fā)癥的發(fā)生，安全可靠，具有臨床推廣價(jià)值。