兩種不同類型門冬酰胺酶在成人急性淋巴細胞白血病治療中的療效觀察

鮑穎，梁顏，何麗，代喆

(1.湖北醫(yī)藥學院附屬襄陽醫(yī)院，湖北 襄陽 441000；2.武漢大學中南醫(yī)院內分泌科，湖北 武漢 430000)

急性淋巴細胞白血病(ALL)為臨床常見一類血液系統(tǒng)惡性病變，其以淋巴細胞為來源，特征為外周及骨髓中原始及幼稚淋巴細胞顯著增加，具有異質性[1]。VDLP化療方案是ALL患者的一線標準誘導治療方案[2]。門冬酰胺酶，可以通過消耗胞內門冬酰胺，阻礙蛋白及核酸合成，進而殺死腫瘤細胞，且其對淋巴細胞敏感性較高，而對正常細胞影響較小[3]。本研究旨在探討和比較應用不同門冬酰胺酶的VDLP方案在ALL患者中的近期、遠期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料前瞻性收集湖北醫(yī)藥學院附屬襄陽醫(yī)院血液科2010年1月至2012年1月確診為ALL的成人患者95例。入選標準：(1)年齡范圍為18～70歲；(2)首次確診為ALL且既往未行相關治療者；(3)住院評估后擬行VDLP方案化療者；(4)均簽署了研究知情同意書。本研究得到了湖北醫(yī)藥學院附屬襄陽醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準：(1)合并有其它系統(tǒng)惡性腫瘤者；(2)擬行VDLP化療方案前已存在肝、腎、心、肺等臟器功能指標異常者；(3)伴顱腦器質性病變及精神疾患者；(4)各種原因所致未能將化療方案完成者。

所有入組患者的ALL確診依據(jù)患者的癥狀、血液常規(guī)、骨髓形態(tài)學、病理、免疫學、分子生物學等綜合因素，診斷、分型、治療和預后評估均采用2012年版中國成人ALL診治專家共識[4]。VDLP方案為：長春新堿(或長春地辛)+柔紅霉素(或去甲氧柔紅霉素)+門冬酰胺酶[培門冬酶(PEG-Asp)或左旋門冬酰胺酶(L-Asp)]+潑尼松。誘導治療之后，鞏固治療采用Hyper A/B方案交替。對于Ph染色體陽性者，添加伊馬替尼或達沙替尼等常規(guī)絡酪氨酸激酶抑制劑。此外，嚴格按照診治規(guī)范對入組患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行排查、防治。

1.2研究方法入組患者根據(jù)治療方案的不同采用隨機數(shù)字表法分為A組(PEG-Asp的VDLP方案)52例和B組(L-Asp的VDLP方案)43例。整個治療過程中均予相應的對癥支持治療，如用藥過程出現(xiàn)胰腺炎、肝損傷時，予抑酸、生長抑素、保肝等；化療骨髓抑制出現(xiàn)中性粒細胞缺乏時予預防感染等。入組患者治療后均予門診、住院及電話隨訪，隨訪時間終點為5年。

1.3檢測指標基線資料及ALL病情相關指標：白細胞、血小板、血紅蛋白、骨髓原始幼稚細胞比例、形態(tài)、免疫、分子生物學等相關指標。

療效評估：誘導治療過程、誘導結束、維持治療過程中對骨髓原始、幼稚細胞比例等相關指標復查，嚴格依據(jù)中國成人ALL專家共識評估療效，并通過門診、住院及電話進行隨訪跟蹤，評估患者的總生存時間(OS)及無復發(fā)生存時間(RFS)。我們定義OS為：從確診到隨訪結束或患者死亡的時間，RFS定義為從首次緩解到隨訪結束或患者復發(fā)、死亡的時間。

不良反應評估：化療前、化療過程中對患者的血常規(guī)、生化、肝腎功能、凝血功能、心肌酶譜、感染等指標進行復查、監(jiān)測，評估治療過程中的不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1兩組基線資料比較兩組基線資料及初發(fā)病情組間比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組近期療效比較兩組近期療效指標包括完全緩解率及完全緩解時間組間比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組基線資料及初發(fā)病情比較

表2 兩組近期療效比較

2.3兩組遠期療效比較兩組OS及RFS曲線結果見圖1和圖2，log-rank比較分析提示兩組5年OS(32.7% 比 37.2%；HR：1.146，95%CI：0.321～1.532；P=0.60)及RFS(26.9% 比 30.2%；HR：1.091，95%CI：0.668～1.781；P=0.73)比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖2 兩組RFS比較

2.4兩組不良反應比較A組過敏反應發(fā)生率顯著低于B組(P<0.05)，而兩組其余不良反應發(fā)生率均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應比較/例

3 討論

目前臨床在MICM分型基礎上的個體化綜合診治策略已極為有效地改善了ALL的治療效果，患者總體生存率、無疾病進展生存率顯著延長，預后明顯改善[5]。臨床上成人ALL的誘導緩解常用多種藥物聯(lián)合化療，VDLP方案是其一線誘導方案[6]。近些年來很多研究表明門冬酰胺酶在惡性淋巴瘤、ALL中的療效顯著，采用門冬酰胺酶治療的兒童、成人ALL患者預后明顯改善，可提高兒童10%～15%的無疾病進展生存時間[7]。門冬酰胺酶的腫瘤細胞殺傷機制主要為促進細胞內門冬酰胺分解成門冬氨酸，進而對腫瘤細胞中的蛋白及核酸合成進行抑制[8]。

本研究比較了培門冬酶PEG-Asp和左旋門冬酰胺酶L-Asp兩種不同門冬酰胺酶在ALL中的療效。表1可見兩組患者的基線資料、病情相關指標組間比較均差異無統(tǒng)計學意義，確保了兩組患者具有可比性。我們比較了兩組患者的近期治療療效，包括誘導緩解率和完全緩解時間，結果發(fā)現(xiàn)兩組差異無統(tǒng)計學意義，提示兩種門冬酰胺酶在ALL患者中的近期療效差異無統(tǒng)計學意義。隨后，我們比較了該兩種門冬酰胺酶對ALL患者的遠期療效影響，圖1和圖2可見兩組患者的5年總生存期OS和5年無疾病進展生存期RFS均差異無統(tǒng)計學意義，提示兩種門冬酰胺酶對ALL患者的遠期療效影響也差異無統(tǒng)計學意義。最后，針對兩種不同VDLP方案的安全性我們進行了比較，結果發(fā)現(xiàn)A組患者的過敏反應發(fā)生率明顯更低，而肝損、腎損、凝血障礙、骨髓抑制等其他不良反應均差異無統(tǒng)計學意義。我們考慮這與L-Asp來源歐文氏菌或大腸桿菌未經(jīng)修飾的酶，免疫原性較強有關[9]。有研究指出過敏反應可能導致機體門冬酰胺酶抗體增加，使得藥物體內清除加快，故而可影響其抗腫瘤藥效[10]。而PEG-Asp相較于L-Asp，免疫原性則明顯降低，過敏反應發(fā)生率明顯下降，此外，再加上PEG-Asp使用更為方便且作用時間更長[11]，故而本研究建議ALL的誘導緩解治療可首選PEG-Asp。但此結論還需大樣本的臨床及基礎進一步研究來證實。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PEG-Asp及L-Asp兩種不同VDLP方案在ALL患者中近期、遠期療效相當，但PEG-Asp過敏反應率更低，有較高的臨床應用價值。