冠狀動(dòng)脈慢血流研究進(jìn)展

朱曙光，曹蘅

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

在1972年Tambe等[1]首次提出冠狀動(dòng)脈慢血流(Coronary slow flow，CSF)現(xiàn)象，是指在排除冠狀動(dòng)脈(以下簡(jiǎn)稱冠脈)痙攣或狹窄、冠脈成形術(shù)、冠脈擴(kuò)張、冠脈溶栓后、冠脈氣體栓塞、心肌病及結(jié)締組織病等病因外，在冠脈造影中顯現(xiàn)的冠脈遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象。隨著冠脈造影技術(shù)的普及及推廣，冠脈慢血流現(xiàn)象越來越受心臟?？漆t(yī)生的重視。本文對(duì)此現(xiàn)象相關(guān)研究進(jìn)展做如下綜述。

1 CSF的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1996年，Gibson等[2]提出在冠脈造影檢查時(shí)采用校正的TIMI幀數(shù)(corrected TIMI frame count，CTFC)計(jì)數(shù)來診斷CSF。CTFC是指在冠脈內(nèi)預(yù)先注射硝酸甘油后，使用染色的造影劑計(jì)算靶血管近端至該血管末梢所用曝光幀數(shù)，采集校正速度為每秒30幀。不同的冠脈，其血流速度不一樣，目前認(rèn)為右冠為(20.4+2.6)幀，前降支為(22.2+4.1)幀，回旋支為(20.4+ 3)幀。由于前降支較長(zhǎng)，所得幀數(shù)需除以1.7，則為CTFC。正常CTFC為14～28幀，如果CTFC大于40幀(即大于正常冠脈血流速度的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，則判定為慢血流現(xiàn)象，相當(dāng)于TIMI血流2級(jí)。

2 CSF的臨床特點(diǎn)

CSF患者可有反復(fù)心悸、胸悶、胸痛等癥狀，常由吸煙、情緒激動(dòng)、勞累等誘發(fā)，一般持續(xù)時(shí)間為數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘不等，含服硝酸甘油可緩解。Wozakowska-Kaplon等[3]報(bào)道兩例經(jīng)冠脈造影證實(shí)為CSF患者：一例為急性冠脈綜合征，其心電圖出現(xiàn)一過性ST段抬高；另一例在陣發(fā)性室上速發(fā)作時(shí)突發(fā)心臟驟停。Kocabas等[4]曾報(bào)道一例13歲男孩因CSF而發(fā)生心肌梗死。Yilmaz等[5]發(fā)現(xiàn)心電圖有碎裂QRS波表現(xiàn)的CSF患者，發(fā)生嚴(yán)重心律失常及心臟致死性事件風(fēng)險(xiǎn)較高。目前相關(guān)研究揭示，CSF主要影響心臟舒張功能，而對(duì)左室收縮功能影響較小。Li等[6]對(duì)53例冠脈血流正常的患者和71例CSF患者通過超聲心動(dòng)圖及組織多普勒顯像檢查，進(jìn)行左室收縮、舒張功能比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSF組舒張功能降低，且CSF累及冠脈數(shù)量與舒張功能呈負(fù)相關(guān)。

3 CSF的發(fā)病機(jī)制

直至目前，CSF的發(fā)病機(jī)制仍尚未明確，可能由多種病理機(jī)制過程參與所致。目前CSF的病因及發(fā)病機(jī)制主要研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可能與諸多臨床影響因素、冠脈自身因素、慢性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、血細(xì)胞成分和功能異常以及遺傳因素等有關(guān)。

3.1臨床影響因素研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性、吸煙、體重指數(shù)超標(biāo)等均可能與CSF有關(guān)[7]。除高血壓、高血脂及高尿酸血癥外，Binak 等發(fā)現(xiàn)，糖耐量異常、胰島素抵抗也與CSF有相關(guān)性[8]。此外，高血漿同型半胱氨酸水平[9]、腎小球?yàn)V過率下降[10]也是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ozeke等[11]報(bào)道引起慢性缺氧的呼吸睡眠暫停綜合征也可出現(xiàn)CSF現(xiàn)象。Karatas等[12]通過癥狀自評(píng)量表、貝克焦慮及抑郁量表對(duì)44例CSF患者與50例冠脈正?；颊哌M(jìn)行心理比較，發(fā)現(xiàn)CSF患者抑郁、焦慮和心理困擾的發(fā)生率更高。

3.2冠脈自身因素

3.2.1冠脈微循環(huán)病變 冠脈微血管是指心肌內(nèi)的小血管，其是冠脈血流阻力的主要因素，其阻力與冠脈血流呈負(fù)相關(guān)性。CSF患者心室心肌組織病理學(xué)檢查[13]發(fā)現(xiàn)有微血管纖維組織增生、中膜增厚、內(nèi)膜增生及內(nèi)皮細(xì)胞退變等，這些病理改變可能增加了微循環(huán)阻力致CSF。微血管病變致CSF發(fā)病機(jī)制不僅包括上述的結(jié)構(gòu)損傷和功能改變，也包括微循環(huán)痙攣。Rosanna等[14]報(bào)道，CSF患者接受mibefradil(T型鈣離子通道阻滯劑)治療后，冠脈血流明顯改善，提示冠脈微血管可能處于痙攣狀態(tài)。

3.2.2冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 研究證實(shí)，吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥以及高同型半胱氨酸水平均為多心血管病危險(xiǎn)因素，它們的共同機(jī)制是均可致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。除血漿內(nèi)皮素、一氧化氮(NO)已經(jīng)證實(shí)與內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)外，Ari等[15]發(fā)現(xiàn)非對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)水平與內(nèi)皮細(xì)胞功能呈負(fù)相關(guān)，ADMA越高則CSF患者冠脈血流速度越慢。ADMA為內(nèi)源性NO合成酶抑制劑，而發(fā)揮抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成NO、抑制NO生物學(xué)效能作用。Yucel等[16]報(bào)道，CSF患者ADMA水平與NO水平呈顯著負(fù)相關(guān)性。

3.2.3冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 有研究者認(rèn)為，CSF是冠脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)[17]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜—中膜厚度(CIMT)是心腦血管早期動(dòng)脈粥樣硬化的間接標(biāo)志，可預(yù)測(cè)心腦血管事件發(fā)生。Camsari等[18]應(yīng)用血管內(nèi)超聲(IVUS)發(fā)現(xiàn)，CSF組患者較冠脈正?；颊逤IMT顯著增厚，并且與冠脈內(nèi)—中膜厚度相關(guān)。

3.3慢性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激眾多研究顯示炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可能參與CSF的病理過程。Kennedy等[19]研究表明，CSF患者C反應(yīng)蛋白(CRP)水平明顯升高。Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CSF組白細(xì)胞介素6(IL-6)和CRP明顯高于冠脈正常組(P<0.01)，且IL-6和CRP與CSF呈負(fù)相關(guān)性。目前公認(rèn)維生素E具有抗氧化作用，Celik等[21]研究發(fā)現(xiàn)，維生素E水平在CSF組與正常冠脈血流組之間有顯著差異(P=0.001)，且前者要低于后者。

3.4血細(xì)胞成分及功能異常Altas等[22]從6832例冠脈造影患者中，入組102例CSF患者與72例冠脈造影正常組進(jìn)行對(duì)照性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及平均血小板體積無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但SCF組嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目明顯高于對(duì)照組(P=0.002)；此外SCF患者嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目與TIMI血流幀數(shù)計(jì)數(shù)呈相關(guān)性(r=0.3，P<0.01)。Akboga等[23]研究顯示，CSF組血小板聚集率明顯高于正常組，間接提示血小板功能異常可能參與CSF的病理生理發(fā)展過程。另外，也有研究表明[24]，全血黏度可能是CSF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

3.5遺傳因素目前有諸多研究顯示，CSF患者存在基因多態(tài)性，而這些遺傳基因變異可能最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙或微血管病變。Ekmekci等[25]研究報(bào)道，CSF組出現(xiàn)一氧化氮合酶內(nèi)含子4等位基因概率較對(duì)照組高，可能會(huì)是CSF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。對(duì)漢族人群研究顯示，亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性[26]、白細(xì)胞介素10的592A/C基因多態(tài)性[27]與CSF有相關(guān)性。

4 CSF的治療

目前CSF患者的治療尚無明確方案，但首先需改善生活方式、控制臨床影響因素，如戒酒戒煙、減肥、控制血壓、血糖及血脂等。另一些學(xué)者認(rèn)為下述藥物可能對(duì)其治療有效。

4.1他汀類藥物其具有降脂、抗炎、抗血栓形成及改善內(nèi)皮功能等多效性作用，從而可改善慢血流患者癥狀。劉篤秋等[28]研究顯示，短時(shí)間強(qiáng)化他汀治療，通過改善外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能、顯著增加外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，可改善CSF患者癥狀。Konongoi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿托伐他汀治療后，CSF患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能力得到顯著改善。

4.2鈣離子通道阻滯劑Mibefradil一種長(zhǎng)效T通道鈣離子通道拮抗劑，Rosanna等[14]研究顯示，接受mibefradil治療后的CSF患者，冠脈血流明顯改善。Li等[30]發(fā)現(xiàn)地爾硫卓可以通過增加冠脈血流，而改善CSF患者心絞痛等癥狀。

4.3鉀離子通道開放劑尼可地爾是具有ATP敏感性鉀離子通道開放劑，是一種緩解心絞痛的新型藥物。其可以作用直徑100～200 μm的冠脈微血管，并能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。其主要通過增加細(xì)胞內(nèi)鉀外流使動(dòng)作電位時(shí)程縮短，并抑制鈣內(nèi)流，而導(dǎo)致血管平滑肌松弛和擴(kuò)張，最終發(fā)揮降低冠脈阻力和平均動(dòng)脈壓作用。Nagata等[31]實(shí)驗(yàn)研究表明，尼可地爾通過改善心肌代謝、增加NO生成和開放鉀離子通道等機(jī)理，而起到抗氧化應(yīng)激、防止鈣超載等作用。研究表明，經(jīng)尼可地爾治療后的75%CSF患者心絞痛癥狀緩解，且NO水平升高，相反內(nèi)皮素1水平降低，此外患者心臟舒張功能改善。

4.4中成藥中成藥在治療CSF患者也有一定的作用，且副作用較少。相關(guān)研究顯示，麝香保心丸[32]、丹紅注射液[33]可改善血管內(nèi)皮功能、減弱炎癥反應(yīng)、增加CSF患者血流速度。

綜上所述，CSF目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但可以肯定的是CSF的發(fā)生是由多種因素影響、多種病理過程共同參與的結(jié)果。CSF患者因胸悶胸痛等不適而住院，接受冠脈造影等相關(guān)檢查，越來越受臨床醫(yī)生重視；但因其機(jī)制不明確，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。今后可能需要開展多中心、大樣本的臨床研究與基礎(chǔ)研究來明確發(fā)病機(jī)制，制定相關(guān)共識(shí)或指南，提高對(duì)CSF的診治水平。