神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)缺氧缺血性腦病神經(jīng)行為及生物標(biāo)志物的影響

王 進(jìn)，于鳳琴

鄭州市婦幼保健院 新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(鄭州 450000)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是新生兒圍生期由各種因素引起的一種腦組織損害疾病，是新生兒死亡和傷殘的主要原因[1]，因此及時(shí)有效的治療十分必要。神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種神經(jīng)活性多肽，具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促突起生長(zhǎng)的生物學(xué)功能，能夠促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和修復(fù)再生等，近年來廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)損傷恢復(fù)的治療[2-3]。本研究通過觀察神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)新生兒缺氧缺血性腦損傷患兒神經(jīng)行為及血清相關(guān)生物標(biāo)志物的影響，探討神經(jīng)生長(zhǎng)因子的臨床治療意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年7月至2017年7月鄭州市婦幼保健院收治的HIE患兒84例作為研究對(duì)象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。所有研究對(duì)象按照隨機(jī)數(shù)字法分為試驗(yàn)組(42例)和對(duì)照組(42例)，試驗(yàn)組男22例，女20例，胎齡37～41(39.02±1.05)周，出生體重2.48～4.50(3.62±0.84)kg，HIE臨床分度包括輕度26例、中度12例、重度4例；對(duì)照組男23例，女19例，胎齡37～41(38.91±1.01)周，出生體重2.46～4.52(3.60±0.88)kg，HIE臨床分度包括輕度25例、中度13例、重度4例。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象的家屬均簽署知情同意書。兩組研究對(duì)象在性別、胎齡、出生體重、Apgar評(píng)分以及HIE臨床分度等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患兒均給予常規(guī)對(duì)癥和支持治療，包括維持通氣換氣功能和血液循環(huán)功能、維持血?dú)?、血糖和血壓正常、控制驚厥、降低顱內(nèi)壓等，試驗(yàn)組患兒在此基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療(武漢海特生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060051)，20 μg/次，溶于2 mL注射用水，肌肉注射，1次/d。兩組患兒均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)患兒的恢復(fù)情況分為顯效、有效和無(wú)效。顯效：治療后患兒臨床癥狀消失，肌張力、反射均恢復(fù)正常，新生兒神經(jīng)行為評(píng)定(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)評(píng)分≥35分，有效：治療后患兒臨床癥狀、肌張力、反射有所改善，但未恢復(fù)正常，NBNA評(píng)分≥35分，無(wú)效：治療后患兒臨床癥狀、肌張力、反射無(wú)改善，甚至惡化，NBNA評(píng)分<35分，治療總有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/治療總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.2 神經(jīng)行為功能 兩組患兒于治療后7 d和14 d分別進(jìn)行NBNA量表評(píng)分，內(nèi)容包括原始反射、肌張力以及行為反應(yīng)等，總分為40 分，分值越高代表神經(jīng)行為功能越好。所有患兒的NBNA量表評(píng)分均由一名經(jīng)過專門訓(xùn)練的醫(yī)師完成，早產(chǎn)兒需糾正胎齡。

1.3.3 生物標(biāo)志物指標(biāo) 兩組患兒于治療前、治療后7 d和14 d分別采集外周靜脈血2 mL，提取血清后，ELISA法檢測(cè)髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平。

1.3.4 智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育 兩組患兒分別于出生第3、6 、9個(gè)月采用貝利嬰幼兒發(fā)展量表測(cè)定兩組患兒智力發(fā)育指數(shù)(MDI)和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)，均由一名經(jīng)過專門訓(xùn)練的醫(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效的比較

試驗(yàn)組患兒治療總有效率(37例，88.10%)高于對(duì)照組(29例，69.05%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患兒療效的比較 [n(%),n=42]

2.2 兩組患兒神經(jīng)行為功能的比較

試驗(yàn)組患兒治療7 d和14 d的NBNA評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患兒NBNA評(píng)分的比較(分)±s，n=42)

2.3 兩組患兒血清MBP和NSE水平比較

治療前兩組患兒血清MBP和NSE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后7 d和和14 d試驗(yàn)組患兒血清MBP和NSE水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患兒血清MBP和NSE水平比較±s，n=42)

2.4 兩組患兒MDI和PDI得分的比較

試驗(yàn)組患兒出生3、6、9個(gè)月時(shí)MDI和PDI得分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患兒MDI和PDI得分的比較[分，±s，n=42]

3 討論

HIE可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，且新生兒的行為技能發(fā)育尚不成熟，如果治療不及時(shí)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，影響患兒預(yù)后。神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種神經(jīng)活性多肽，對(duì)促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起重要作用。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是從小鼠頜下腺中提取并純化，主要通過消除自由基、抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡、拮抗神經(jīng)毒性以及維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)等途徑，營(yíng)養(yǎng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)神經(jīng)元再生，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)腦組織的作用[5]。同時(shí)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子還可促進(jìn)神經(jīng)元的分化和胞體的發(fā)育，并誘導(dǎo)神經(jīng)纖維生長(zhǎng)，增加其支配區(qū)域的密度，這對(duì)于受損神經(jīng)的修復(fù)具有積極意義[6]。外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種大分子物質(zhì)，正常情況下無(wú)法通過機(jī)體血腦屏障，但由于新生兒的血腦屏障發(fā)育還不完善，加之HIE會(huì)造成血腦屏障的通透性增加，使得外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子可順利達(dá)到腦組織發(fā)揮藥效[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患兒治療總有效率(37例，88.10%)高于對(duì)照組(29例，69.05%)，治療7 d和14 d的NBNA評(píng)分也均高于對(duì)照組，這與以往研究結(jié)果一致[9]，說明神經(jīng)生長(zhǎng)因子具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促突起生長(zhǎng)的生物學(xué)功能，可保護(hù)并修復(fù)新生兒缺血缺氧后受損的神經(jīng)系統(tǒng)，改善患兒的神經(jīng)行為功能，提高治療效果。

研究表明，MBP和NSE是反映腦組織損傷情況的重要指標(biāo)，其中MBP是一種強(qiáng)堿性膜蛋白，主要維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定，NSE是一種酸性蛋白酶，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，在腦組織受損時(shí)二者會(huì)大量釋放，并通過受損的血腦屏障進(jìn)入血液，是判斷機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度的重要指標(biāo)[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后7 d和14 d試驗(yàn)組患兒血清MBP和NSE水平均低于對(duì)照組，這與以往研究結(jié)果一致[12]，也進(jìn)一步說明了神經(jīng)生長(zhǎng)因子可通過患兒血腦屏障達(dá)到病灶，有效減輕新生兒缺氧缺血后腦組織的損傷程度，并促進(jìn)受損腦組織的恢復(fù)，改善患兒預(yù)后。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患兒出生3、6、9個(gè)月時(shí)MDI和PDI得分均高于對(duì)照組，說明神經(jīng)生長(zhǎng)因子在有效改善患兒臨床癥狀和體征、神經(jīng)行為功能以及MBP和NSE等生物標(biāo)志物指標(biāo)后，對(duì)于患兒后期智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育也有積極作用，能夠提高患兒的生活質(zhì)量。

綜上所述，神經(jīng)生長(zhǎng)因子可促進(jìn)新生兒缺氧缺血后腦組織損傷的修復(fù)，改善患兒的神經(jīng)行為功能以及后期智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育，治療效果顯著。