Hodgkin-Huxley模型的心臟浦肯野纖維弱憶阻機(jī)理研究

吳政澤， 張小紅， 焦以焜

（1.江西理工大學(xué)信息工程學(xué)院，江西 贛州 341000；2.南京郵電大學(xué)通達(dá)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000）

0 引 言

20世紀(jì)50年代，英國(guó)生理學(xué)家霍奇金（Hodgkin）和赫胥黎（Huxley）在生物神經(jīng)傳導(dǎo)方面進(jìn)行了深入而富有成果的實(shí)驗(yàn)，他們利用電壓鉗技術(shù)獲得了巨大烏賊觸突電生理活動(dòng)的大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，建立了神經(jīng)元薄膜激發(fā)的數(shù)學(xué)模型[1-3]，并給出了不同電壓下的離子電流量化公式，即著名的Hodgkin-Huxley模型（簡(jiǎn)稱HH模型）.該模型成功地再現(xiàn)和預(yù)測(cè)了某些動(dòng)物神經(jīng)纖維的電活動(dòng)，理論分析與巨大烏賊觸突中的脈沖傳播基本吻合.兩位科學(xué)家因在神經(jīng)動(dòng)作電位上的突出貢獻(xiàn)，獲得1963年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng).

1971年，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的華裔科學(xué)家蔡少棠教授（Leon O.Chua）在《Memristor-The missing circuitelement》[4]一文推導(dǎo)了電流 i、電壓 v、電荷a和磁通φ這四個(gè)電學(xué)中的基本元素之間的關(guān)系，即已知電阻能通過(guò)電流i和電壓v之間的關(guān)系來(lái)表達(dá)，電感能通過(guò)電流i和磁通φ之間的關(guān)系來(lái)表達(dá)，電容能通過(guò)電荷q和電壓v之間的關(guān)系來(lái)表達(dá).蔡少棠教授預(yù)測(cè)除了上述三種基本元器件之外，應(yīng)該還有一種基本元器件，用來(lái)表示電荷q和磁通φ之間的關(guān)系，歷史上首次提出了憶阻器的概念.憶阻器的理念提出后曾引起科學(xué)界高度關(guān)注，但由于現(xiàn)實(shí)中沒(méi)有真實(shí)的材料用以實(shí)現(xiàn)憶阻器的特性，當(dāng)時(shí)研究都只是集中在理論上，進(jìn)展十分緩慢.直到2008年美國(guó)惠普（HP）實(shí)驗(yàn)室Strukov和同事用二氧化鈦納米薄膜，得到了一種具有記憶功能的非線性無(wú)源納米雙端實(shí)物[5]，其電路特性與蔡少棠教授預(yù)測(cè)的憶阻器特性相符，從而證實(shí)了憶阻現(xiàn)象在納米尺度電子系統(tǒng)中的物理存在性.從此，憶阻器掀起了全球的研究熱潮[6-9].

憶阻器應(yīng)用于生物神經(jīng)模擬研究是當(dāng)前的一個(gè)研究熱點(diǎn)，而Hodgkin-Huxley模型是量化描述電生理現(xiàn)象最成功的一個(gè)模型，開(kāi)辟了從理論模型研究神經(jīng)電特性的新思路[10-12].文中著重研究心臟Purkinje（浦肯野）纖維動(dòng)力學(xué)模型特征，理論分析鉀離子通道、鈉離子通道遲滯環(huán)曲線憶阻特性的存在性，并對(duì)鉀離子一階憶阻、鈉離子二階憶阻器進(jìn)行量化，設(shè)計(jì)出含憶阻器的Hodgkin-Huxley模型的心臟浦肯野纖維電路結(jié)構(gòu)圖.

1 心臟浦肯野（Purkinje）細(xì)胞纖維的結(jié)構(gòu)

在動(dòng)物神經(jīng)組織中，心肌細(xì)胞與靜息電位和活動(dòng)電位（也稱為跨膜電位）的變化有關(guān).心肌細(xì)胞中含有豐富肌原纖維的工作細(xì)胞，它具有收縮功能，稱為工作細(xì)胞，包括心房肌細(xì)胞和心室肌細(xì)胞.心肌細(xì)胞屬于非自治細(xì)胞，不能產(chǎn)生活性，但具有興奮性和傳導(dǎo)能力.心臟神經(jīng)中還具有產(chǎn)生節(jié)律性興奮的能力被稱為起搏器的細(xì)胞.

浦肯野（Purkinje）細(xì)胞就最早是在羊的心臟發(fā)現(xiàn)的，也稱為束細(xì)胞，是一種特殊的心肌纖維，屬心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，組成房室束及其分支，分布于心室的心內(nèi)膜下層.浦肯野纖維竇房結(jié)細(xì)胞與浦肯野細(xì)胞組成了心內(nèi)特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)，可自動(dòng)產(chǎn)生節(jié)律性興奮，又稱自律細(xì)胞，它與竇房結(jié)相互交替作用，控制心房心室的收縮.浦肯野纖維是快反應(yīng)細(xì)胞，它在自動(dòng)去極化過(guò)程中通過(guò)鈉離子增加和鉀離子的衰減，對(duì)不同于竇房結(jié)細(xì)胞的實(shí)現(xiàn)去極化.圖1為人體心臟結(jié)構(gòu)，其中浦肯野纖維分布在心室內(nèi)膜末端.

圖1 人體心臟結(jié)構(gòu)與浦肯野（Purkinje）纖維位置

2 心臟浦肯野纖維的Hodgkin-Huxley模型的數(shù)學(xué)描述

在心肌神經(jīng)細(xì)胞中，浦肯野細(xì)胞膜充滿電荷的金屬離子濃度很大，大多數(shù)是鈉離子（Na+）、鉀離子（K+）和少量的氯離子（CL-）、細(xì)胞膜分離的液體含有不同濃度，這樣產(chǎn)生電位差形成內(nèi)部和外部的細(xì)胞間運(yùn)動(dòng).細(xì)胞膜離子交換可以通過(guò)離子通道開(kāi)閉操作來(lái)完成，Hodgkin和Huxley在獲得了烏賊觸突電生理活動(dòng)的大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)后，建立了神經(jīng)元薄膜激發(fā)的數(shù)學(xué)模型，并給出了不同電壓下的離子電流量化公式.

心臟浦肯野纖維薄膜總電流（Im）是由離子電流和流入薄膜容量的電流之和得出的，根據(jù)歐姆定律、法拉第定律和基爾霍夫定律，著名的Hodgkin-Huxley模型方程如下[13-14]：

公式（1）中，Im為外刺激電流，INa、IK、IAn分別為鈉離子電流、鉀離子電流和氯化物電流；Em為膜電位，Cm為跨膜電容，圖2顯示心臟Hodgkin-Huxley浦肯野纖維模型的基本RC（電阻與電容）電路[15].

圖2 Hodgkin-Huxley浦肯野纖維模型的基本RC電路

圖 2 中，ENa、EK、EAn分別為鈉離子平衡電位、鉀離子平衡電位、氯化物平衡電位.Cm為跨膜電容，gNa、gK1、gK2、gAn分別為鈉離子通道電導(dǎo)、鉀離子通道電導(dǎo)、氯化物離子通道電導(dǎo)，t為時(shí)間變量.其中

V定義為跨膜電壓，m、h、n分別為鈉離子激活變量、鈉離子抑制變量和鉀離子激活變量.它們由一階偏微分方程組成：

公式（3）中所有數(shù)學(xué)表達(dá)式 am（V）、βm（V）、ah（V）、βh（V）、an（V）、βn（V）都是跨膜電壓 V 的非負(fù)函數(shù)，定義為：

3 憶阻器的基本屬性及特征

憶阻器具有體積小、存儲(chǔ)量大、能耗低、有記憶和類似神經(jīng)元突觸等特點(diǎn)，在人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中還具有自主學(xué)習(xí)和權(quán)值可塑性質(zhì).憶阻器能 “記住”之前流經(jīng)的電荷數(shù)量，這種工作原理與大腦有記憶功能的神經(jīng)元非常相似.憶阻器的電阻值會(huì)隨著流經(jīng)的電流（電荷數(shù)量）而變化，而且該阻值在沒(méi)有外界刺激下會(huì)保持不變，直到再次有外界電流流過(guò).判定是否為憶阻器主要考察如下三方面屬性[16-17]：

1）同一零點(diǎn)：對(duì)于任何周期憶阻器，假設(shè)電壓v（t）或電流 i（t）全為正值或全為負(fù)值，其信號(hào) v（t）或 i（t）對(duì)應(yīng)的 i（t）-v（t）波形曲線必定同時(shí)穿過(guò)原點(diǎn)，參見(jiàn)圖3.

圖3 憶阻器中電壓與電流波形

2）緊縮的磁滯回線：憶阻器磁滯回線的形狀隨著輸入信號(hào)頻率ω的變化而發(fā)生改變，并具有封閉斜“8”字外觀.

3）頻率極限化：當(dāng)w→∞時(shí)，該軌跡逐步接近為一條直線，直線的斜率取決于輸入電壓v（t）或電流 i（t）的振幅和波形.圖 4 為 i＝A sin（ωt），頻率 ω取不同值時(shí)對(duì)應(yīng)的 v（t）-i（t）磁滯回線，圖 4 中的為振幅.

圖4 取不同值時(shí)緊磁滯回線

4 Hodgkin-Huxley模型的心臟浦肯野纖維憶阻特性

4.1 鉀離子的憶阻特性及一階憶阻器R K設(shè)計(jì)

從圖2的RC電路可以看出，鉀離子由兩個(gè)電導(dǎo)gK1和gK2組成，根據(jù)電流iK與電壓vK的關(guān)系，將vK和iK符號(hào)表達(dá)式更改如下：

其中 GK為電導(dǎo)，單位為西門子（Siemens），且

結(jié)合圖2對(duì)公式（1）符號(hào)進(jìn)行如下變化：

從等式（2）可以看出，gK1只是跨膜電壓V的指數(shù)函數(shù)，它一定不具有記憶電阻特性，而gK2是變量n的相關(guān)函數(shù)，可通過(guò)電流iK變化測(cè)試是否具有記憶器特性.

將電流選擇為 i=A sin（ωt），其中 A 為振幅，ω為正弦波的頻率.圖5顯示單獨(dú)電導(dǎo)gK2的vK2-iK2曲線，從圖5中可以明顯看出vK2-iK2是通過(guò)零點(diǎn)的封閉的環(huán)形曲線，具有明顯的憶阻器緊滯環(huán)特性.

圖5 不同ω值的單個(gè)鉀離子K 2項(xiàng)的v K2-i K2憶阻特性曲線

圖6 是一條與gK1和gK2加在一起繪制的vK-iK曲線，同樣電流選擇 i=A sin（ωt），發(fā)現(xiàn)該曲線只有很弱的緊遲滯環(huán)存在.

圖6 不同ω值的完整鉀離子的v K-i K弱憶阻特性曲線

根據(jù)上述公式（7）定義的新符號(hào)，結(jié)合公式（3）和公式（4）變量微分方程定義，可得到：

其中，EK=-100mV.

由于公式（5）中GK只包含一個(gè)變量x1，所以鉀離子電阻器RK被稱為一階憶阻器.在電路中如圖7所示.

圖7 鉀離子一階憶阻器R K示意圖

4.2 鈉離子的憶阻特性及二階憶阻器設(shè)計(jì)

等式（2）中列出鈉離子 gNa是由（m，h）兩個(gè)變量的多項(xiàng)式組成的，根據(jù)電流iNa與電壓vNa的關(guān)系，將vNa和iNa符號(hào)表達(dá)式更改如下：

其中 GNa為電導(dǎo)，單位為西門子（Siemens），且

結(jié)合圖2對(duì)公式（1）符號(hào)進(jìn)行如下變化：

圖8是一條用不同頻率繪制的VNa-iNa曲線，其中設(shè)定i=A sin（ωt），從圖8可以發(fā)現(xiàn)鈉離子中存在明顯的磁滯回線，即顯示出明顯的記憶特性.

圖8 不同值的鈉離子的憶阻特性曲線

根據(jù)公式（11）定義的新符號(hào)，結(jié)合公式（3）和公式（4）變量微分方程定義，可得到：

其中ENa=40mV.

由于公式（9）中的GNa包含 x2和x3的兩個(gè)變量，所以鉀離子電阻器RNa稱為二階記憶器.在電路中如圖9所示.

圖9 鈉離子二階憶阻器R Na示意

4.3 Hodgkin-Huxley模型等效整合憶阻電路設(shè)計(jì)

將圖2 Hodgkin-Huxley浦肯野纖維模型RC電路中的gK1和gK2位置用圖7一階憶阻器Rk替換gNa位置用圖9二階憶阻器RNa替換，建立包含一階憶阻器Rk、二階憶阻器RNa的憶阻Hodgkin-Huxley浦肯野纖維等效整合憶阻電路模型，如圖10所示.

圖10 包含一階憶阻器R K和二階憶阻器R Na的Hodgkin-Huxley浦肯野纖維憶阻電路模型

事實(shí)上，如果我們將鉀離子電導(dǎo)嚴(yán)格按照憶阻特性來(lái)區(qū)分，則gK1僅可看作一個(gè)普通的電阻，gK2可以作為一個(gè)完整憶阻器來(lái)使用，則圖10可再規(guī)劃成圖11所示電路圖.

圖11 一階憶阻器R K進(jìn)行細(xì)分后的Hodgkin-Huxley浦肯野纖維憶阻電路模型

5結(jié) 論

以心臟 Hodgkin-Huxley浦肯野 （Purkinje）纖維細(xì)胞模型為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)鉀離子通道和鈉離子通道具有不同強(qiáng)度的憶阻特性，并規(guī)劃出一階鉀離子憶阻器和二階鈉離子憶阻器的電路結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)Hodgkin-Huxley模型等效整合憶阻電路設(shè)計(jì).