鹽酸羅哌卡因用于鈥激光前列腺剜除術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛的EC50

江忠標(biāo)，段滿林

（1. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210008；2. 句容市人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 句容 212400；3. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院麻醉科，江蘇 南京 210008）

鈥激光前列腺剜除術(shù)（holmium laser enucleation of theprostate, HoLEP）已取代經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)成為治療良性前列腺增生的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。術(shù)后留置三腔導(dǎo)尿管和持續(xù)的膀胱沖洗而引起的膀胱痙攣性收縮，仍然會(huì)引起老年患者術(shù)后強(qiáng)烈的疼痛和繼發(fā)性出血，影響患者的的早期恢復(fù)。羅派卡因低濃度時(shí)能產(chǎn)生很好的感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)分離阻滯效果，被廣泛用于術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛[2]，但在HoLEP術(shù)后鎮(zhèn)痛中，如何選擇最低有效的起始濃度報(bào)道較少。本試驗(yàn)擬采用序貫法計(jì)算出HoLEP術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛所需的鹽酸羅哌卡因的半數(shù)有效濃度（effective concentration in 50%patients, EC50），為PCEA使用鹽酸羅哌卡因提供一個(gè)起始濃度的參考值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 本試驗(yàn)已獲句容市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)，按以下標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)收集患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：擇期行前列腺增生鈥激光剜除術(shù)患者，ASAII級(jí)，年齡60歲-80歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜25 kg/m2，無(wú)椎管內(nèi)穿刺禁忌證，意識(shí)清晰，能夠理解VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)酰胺類(lèi)局麻藥嚴(yán)重過(guò)敏或有不良反應(yīng)患者；不愿接受硬膜外置管患者；穿刺點(diǎn)有感染或其他臨近組織有感染者；下肢有感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙；長(zhǎng)期服用精神類(lèi)和鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物：合并心、肺、肝、腎等重要器官疾患；術(shù)中更改手術(shù)方式患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：鎮(zhèn)痛期間血壓＜90 mmHg/60 mmHg、心率＜50次/分、呼吸速率＜8次/分或吸氧時(shí)SPO2＜90%；使用鎮(zhèn)痛泵不規(guī)范病例；鎮(zhèn)痛泵運(yùn)行故障，未能完整觀察病例。

1.2 麻醉方法 所有患者均常規(guī)術(shù)前禁食至少8 h，入室后開(kāi)放靜脈通路，10 mL/h的速度輸注乳酸林格試液。常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、有創(chuàng)血壓、心率和脈搏血氧飽和度。鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min，L3-4行腰硬聯(lián)合阻滯麻醉，腰麻針達(dá)蛛網(wǎng)膜下隙后注射0.5%鹽酸布比卡因（上海朝暉藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20056442）重比重液（0.75%鹽酸布比卡因+10%葡萄糖注射液1 mL）2.0 mL，20 s內(nèi)注射完畢，拔除套管針，向頭端置入硬膜外導(dǎo)管3 cm-4 cm，接注射器回抽無(wú)血，膠布固定硬膜外導(dǎo)管。放平臥5 min后用酒精棉球檢查麻醉平面，感覺(jué)阻滯平面達(dá)T10即開(kāi)始手術(shù)。如果術(shù)中血壓低于90 mmHg/60 mmHg，以麻黃堿10 mg靜脈推注維持血壓；如果心率低于50次/分，則靜脈推注阿托品0.5 mg。術(shù)畢留置三腔氣囊導(dǎo)尿管，導(dǎo)尿管氣囊注水30 mL，沖洗液為室溫生理鹽水。

1.3 鎮(zhèn)痛方案 術(shù)后采用自控硬膜外鎮(zhèn)痛（PCEA），將電子鎮(zhèn)痛注射泵（張家港龍醫(yī)醫(yī)療器械有限公司，編號(hào)B21-E/200-0）連接至硬膜外導(dǎo)管，設(shè)定首次劑量為8 mL，背景輸注速率4 mL/h，追加劑量4 mL/h，鎖定時(shí)間15 min。由專人負(fù)責(zé)術(shù)后鎮(zhèn)痛隨訪。

設(shè)定電子鎮(zhèn)痛泵中舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)責(zé)任有限公司，批號(hào)：1171117）的固定濃度為0.25 μg/mL，第一位患者泵中鹽酸羅哌卡因（江蘇恒瑞醫(yī)藥責(zé)任有限公司，批號(hào)：171103CA）的濃度根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果設(shè)為0.06%，配伍為鹽酸羅哌卡因120 mg+舒芬太尼50 μg，由生理鹽水稀釋到200 mL注入鎮(zhèn)痛泵。鹽酸羅哌卡因的濃度選擇采取序貫增減法，采用VAS疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，濃度梯度為0.02%。觀察術(shù)后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24-48 h四個(gè)時(shí)間段的靜息狀態(tài)VAS≤3，咳嗽/運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS≤3，如有VAS＞3經(jīng)自控后VAS≤3，則評(píng)定為鎮(zhèn)痛有效，下一患者的鹽酸羅哌卡因濃度降低0.02%；如果術(shù)后0-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24-48 h四個(gè)時(shí)間段的靜息狀態(tài)VAS＞3，咳嗽/運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS＞3，經(jīng)自控后仍VAS＞3，則評(píng)定為鎮(zhèn)痛不佳，下一患者的羅哌卡因濃度增加0.02%。以下入組的病例持續(xù)調(diào)整后達(dá)7個(gè)上下周期后試驗(yàn)停止。

膀胱痙攣的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：下腹脹痛，憋尿感，同時(shí)膀胱沖洗減速、停頓甚至倒流，導(dǎo)尿管有血液流出，沖洗液顏色變深，一般持續(xù)30 s[3]。隨著疼痛和憋尿感減輕，痙攣緩解至消失，膀胱沖洗恢復(fù)正常，引流液轉(zhuǎn)清。鎮(zhèn)痛不佳組膀胱痙攣痛發(fā)生時(shí)，因患者要求追加鎮(zhèn)痛藥物，按手術(shù)醫(yī)生醫(yī)囑給予解痙鎮(zhèn)痛藥物，采用酒石酸托特羅寧片（南京美瑞制藥有限公司，批號(hào)：17110200）2 mg口服或者鹽酸哌替啶注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：H42022074）50 mg聯(lián)合654-2（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：H0000002121）10 mg肌注，維持VAS在3分以下。惡心嘔吐采用昂丹司瓊（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)B1711012）4 mg靜脈推注。發(fā)生血壓≤90 mmHg/60 mmHg、心率≤50次/分或呼吸速率≤8次/分等停止使用鎮(zhèn)痛泵，并予以心電監(jiān)護(hù)，鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min。

1.4 觀察指標(biāo) （1）年齡（y）、身高（cm）、體質(zhì)量（kg）、手術(shù)時(shí)間（min）、前列腺剜除組織（g）和基礎(chǔ)病等。（2）術(shù)后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的靜息和咳嗽/運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分、按壓次數(shù)，追加解痙鎮(zhèn)痛藥物時(shí)間、劑量和次數(shù)。（3）術(shù)后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的SBP、DBP、 HR、SPO2、RR、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分和患者的滿意度。（4）術(shù)后3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h改良Bromage評(píng)分。（5）術(shù)后膀胱沖洗時(shí)間和留置導(dǎo)尿管時(shí)間。（6）患者術(shù)后不良反應(yīng)：惡心嘔吐、皮膚瘙癢、頭暈和呼吸抑制等副反應(yīng)發(fā)生及處理情況。（7）有無(wú)硬膜外置管處紅腫，感染和導(dǎo)管脫落。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示。計(jì)數(shù)資料以百分率表示。計(jì)算鹽酸羅哌卡因各濃度的對(duì)數(shù)（logX）、各濃度患者的例數(shù)（n）、有效率（p）和兩組相鄰劑量對(duì)數(shù)之差（i），根據(jù)Dixon-Massey的公式計(jì)算出鹽酸羅哌卡因用于前列腺增生鈥激光剜除術(shù)硬膜外鎮(zhèn)痛時(shí)的半數(shù)有效濃度（EC50）和95%可信區(qū)間（CI），公式如下：

EC50的 95%可信區(qū)間（CI）為 log-1(log EC50±1.96Sm)

2 結(jié)果

本試驗(yàn)納入患者40例，2例因硬膜外導(dǎo)管脫落退出試驗(yàn)，1例因術(shù)后第二日導(dǎo)管留置后腰部酸痛，放棄鎮(zhèn)痛。實(shí)際入組37例，年齡（69.6±5.7）歲、體質(zhì)量（65.7±8.2）kg、身高（167.2±4.3）cm，高血壓20例（54%），糖尿病7例（19%），手術(shù)時(shí)間（81.4±13.0）min，手術(shù)合并膀胱結(jié)石行鈥激光碎石術(shù)13例（34%），電切組織稱重（56.7±13.5）g，術(shù)后膀胱沖洗（33.2±1.5）h，留置導(dǎo)尿管時(shí)間（36.8±8.2）h。

鹽酸羅哌卡因鎮(zhèn)痛有效和鎮(zhèn)痛不良的病例分布情況見(jiàn)圖1。鹽酸羅哌卡因的半數(shù)有效濃度EC50為0.064%，95%可信區(qū)間（CI）為（0.061%, 0.074%）。

鎮(zhèn)痛有效19例，其中第3、4、11、17、22、26、27和37例患者共8例（42%）發(fā)生膀胱痙攣。鎮(zhèn)痛不佳18例，追加鎮(zhèn)痛藥物共7例（39%），其中第5、6、20和36例患者口服酒石酸托特羅寧片，第12、18和28例患者肌注鹽酸哌替啶注射液聯(lián)合654-2。經(jīng)自控和追加解痙鎮(zhèn)痛藥物后，VAS評(píng)分均≤3。

入組37例患者術(shù)后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的VAS評(píng)分、按壓次數(shù)、追加鎮(zhèn)痛次數(shù)和患者滿意度見(jiàn)表1，Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分均2分-4分，術(shù)后3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h改良Bromage評(píng)分均0分。

圖 1 根據(jù)序貫實(shí)驗(yàn)法顯示鹽酸羅哌卡因PCEA的有效和不佳的分布情況

表 1 術(shù)后VAS評(píng)分、按壓次數(shù)、追加鎮(zhèn)痛次數(shù)和患者滿意度（Mean±SD）

37例患者術(shù)后48 h內(nèi)生命體征平穩(wěn)，均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)。硬膜外置管處無(wú)皮膚感染、紅腫。術(shù)后無(wú)頭暈，呼吸抑制和皮膚瘙癢病例。第12例患者術(shù)后第10 h、第18例患者術(shù)后第13 h肌注鹽酸哌替啶注射液聯(lián)合654-2后發(fā)生惡心嘔吐。

3 討論

Columb等[4]在1995年提出最低局部鎮(zhèn)痛濃度（minimal local analgesic concentration, MLAC）的概念，所定義的EC50，對(duì)指導(dǎo)硬膜外鎮(zhèn)痛使用局麻藥物有重要意義。根據(jù)S形的量效關(guān)系曲線，EC50位于曲線陡直的中點(diǎn)，靈敏地反映量效變化情況，能使試驗(yàn)例數(shù)相對(duì)其他方法減少30%-40%左右[5]。采用序貫法計(jì)算藥物的EC50時(shí)，通常選擇一個(gè)接近EC50的濃度作為初始濃度。本試驗(yàn)根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果0.06%作為初始濃度，接近本試驗(yàn)的結(jié)果0.064%，間隔濃度為0.02%參考了彭志勇等[6]對(duì)羅哌卡因的序貫法的研究，在試驗(yàn)結(jié)果中僅有3例退出，納入的樣本量為37例，符合EC50計(jì)算的有效性和安全性。

楊吉武等[7]用序貫法測(cè)定羅哌卡因用于PCEA的EC50為0.098%，臨床上PCEA使用羅哌卡因的最低有效濃度為0.1%[8]，前列腺增生電切術(shù)后鎮(zhèn)痛常用濃度為0.1%-0.2%，本試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，在HoLEP的術(shù)后鎮(zhèn)痛中，鹽酸羅哌卡因復(fù)合0.25 μg/mL舒芬太尼的EC50為0.064%，在接受傷害性刺激后，對(duì)疼痛的敏感性降低。HoLEP與前列腺電切術(shù)相比，最大的優(yōu)點(diǎn)是損傷小、膀胱沖洗時(shí)間短、留置導(dǎo)尿管短和出血明顯變少，而沖洗液和出血形成的血塊是形成膀胱內(nèi)壓力增加導(dǎo)致膀胱痙攣的主要原因。所以本試驗(yàn)的計(jì)算結(jié)果偏低。本試驗(yàn)選擇了舒芬太尼作為輔助藥物，因其對(duì)脊髓μ阿片受體有很高的親和力，當(dāng)與低濃度羅哌卡因合用于硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)，羅哌卡因的用量可減少40%-50%。設(shè)定舒芬太尼濃度為0.25 μg/mL，依據(jù)了胡正芳等[8]在PCEA中舒芬太尼的試驗(yàn)濃度。在試驗(yàn)過(guò)程中，并沒(méi)有觀察到使用舒芬太尼常見(jiàn)的并發(fā)癥，術(shù)后Ramsay評(píng)分均在2分-4分，鎮(zhèn)靜滿意，證實(shí)本試驗(yàn)選取此濃度的安全性。本試驗(yàn)鎮(zhèn)痛泵參數(shù)的設(shè)置更具有科學(xué)性。文獻(xiàn)中常用的背景輸注速率為2 mL/h-4 mL/h，追加劑量為2 mL/次-4 mL/次，而本試驗(yàn)依據(jù)了徐建國(guó)等[9]的推薦的PCEA方案，采取了首次劑量為8 mL，背景輸注速率4 mL/h，追加劑量4 mL/h，鎖定時(shí)間15 min的模式，而術(shù)后3 h-48 h改良Bromage評(píng)分顯示均未產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)阻滯，提示在本試驗(yàn)的安全性。

本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)術(shù)后0 h-3 h、3 h-6 h和24 h-48 h三個(gè)時(shí)間段的VAS評(píng)分都較低，術(shù)后0-3 h的自控次數(shù)和追加藥物次數(shù)最少，滿意度最高；術(shù)后6 h-24 h的VAS評(píng)分最高，滿意度最低。分析原因可能包括以下幾點(diǎn)：（1）蛛網(wǎng)膜下腔阻滯時(shí)鹽酸布比卡因的作用時(shí)間為75 min-200 min，術(shù)后對(duì)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能的阻滯，使術(shù)后3 h內(nèi)的VAS評(píng)分偏低，也因此本試驗(yàn)僅觀察了術(shù)后3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的改良Bromage評(píng)分，結(jié)果顯示均未產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)阻滯，說(shuō)明了納入試驗(yàn)中鹽酸羅哌卡因0.02%-0.1%的5個(gè)濃度不影響術(shù)后早期肌力恢復(fù)，減少深靜脈血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)，有益于老年患者的術(shù)后早期康復(fù)，也體現(xiàn)了硬膜外鎮(zhèn)痛中低濃度鹽酸羅哌卡因良好的動(dòng)靜分離的優(yōu)點(diǎn)。（2）HoLEP術(shù)后膀胱沖洗和留置導(dǎo)尿管時(shí)間較前列腺電切術(shù)短，本試驗(yàn)中術(shù)后膀胱沖洗時(shí)間23 h-38 h，留置導(dǎo)尿管時(shí)間39 h-45 h。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，HoLEP術(shù)后48 h膀胱沖洗結(jié)束和導(dǎo)尿管基本拔出，緩輕了膀胱痙攣疼痛，因此根據(jù)HoLEP術(shù)以上優(yōu)點(diǎn)，考慮患者多為老年甚至高齡患者，常合并高血壓、糖尿病和冠心病等基礎(chǔ)病，需要比較完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛，設(shè)計(jì)了本試驗(yàn)。

在本試驗(yàn)的條件下，鹽酸羅哌卡因用于鈥激光剜除術(shù)PCEA的EC50為0.064%，為PCEA使用鹽酸羅哌卡因提供一個(gè)起始濃度的參考值。