早期應(yīng)用替羅非班對STEMI合并糖尿病患者PCI治療的臨床療效及心肌保護(hù)作用分析

任磊，馬震，寧彬，葛慧娟

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）多是由于冠狀動脈粥樣斑塊破裂所誘發(fā)的急性血栓導(dǎo)致冠脈完全或不完全閉塞而出現(xiàn)的臨床危急癥狀[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）為眾多指南推薦的首選介入治療方式[2]，然而，支架內(nèi)血栓形成是PCI術(shù)后患者死亡和致殘的主因，為降低血栓性并發(fā)癥的出現(xiàn)，需給予患者抗血小板藥物輔助治療。替羅非班是一種血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體特異性拮抗劑，可阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體的特異性結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板聚集，且臨床應(yīng)用起效快，效能高，是輔助治療STEMI患者最理想的藥物[3,4]。

高血糖可引起血管內(nèi)皮功能障礙，加重冠脈痙攣和血栓形成，是STEMI的獨立危險因素，也是行PCI術(shù)后主要不良心臟事件（MACE）的危險因素。研究表明，糖尿病患者出現(xiàn)急性心肌梗死是非糖尿病患者的3～5倍，因此，對此類患者更應(yīng)積極、早期給予抗凝及抗血小板治療[5-7]。目前，應(yīng)用替羅非班對STEMI合并2型糖尿病（T2DM）患者行PCI的療效已有報道[8-10]，但對于替羅非班用藥時機(jī)的報道少見。本研究中我們比較了STEMI合并T2DM患者行PCI術(shù)時不同時機(jī)應(yīng)用替羅非班的療效、安全性及對心肌的保護(hù)作用，現(xiàn)報道如下：

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象選取2016年11月～2018年5月于阜陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的STEMI合并2型糖尿?。═2DM）需行PCI治療的118例患者為研究對象。研究對象的選取符合2010年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《中華急性ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》中有關(guān)STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)及2009年中國糖尿病協(xié)會制定的《糖尿病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)》中有關(guān)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表將上述患者隨機(jī)分為對照組（n=59）和觀察組（n=59）。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限；有T2DM病史且目前血糖得到控制；心肌梗死為首次發(fā)病且發(fā)病時間＜12 h；配合用藥及相關(guān)檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性非ST段抬高心肌梗死；止血、凝血功能障礙；疑似主動脈夾層或動脈瘤；心功能不全史或腦出血史；嚴(yán)重肝腎功能障礙；惡性腫瘤；孕婦及哺乳期婦女；嚴(yán)重出血史；嚴(yán)重血小板減少等。

1.2 治療方法所有患者入院后行常規(guī)心電圖、超聲心動圖檢查，并檢測患者止血、凝血功能、肝腎功能等。術(shù)前頓服阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg。視病情決定是否行血栓抽吸后，常規(guī)植入支架行PCI治療。對照組術(shù)前通過冠脈推注替羅非班（魯南恒康規(guī)格：12.5 mg：50 ml，魯南貝特制藥有限公司），起始劑量為10 μg/kg，3 min內(nèi)推注完成，此后以0.15 μg/（kg·min）速率持續(xù)輸注至術(shù)后36 h。觀察組確診后在急診室即通過外周血管靜脈推注替羅非班10 μg/kg，3 min內(nèi)推注完成，此后以0.15 μg/（kg·min）速率持續(xù)輸注至術(shù)后36 h。術(shù)后皮下注射低分子肝素4100U/ q 12 h，連用5 d；常規(guī)口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，推薦連用12個月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）心肌梗死溶栓（TIMI）分級：TIMI 0-Ⅰ級表示冠脈未再通，TIMIⅡ-Ⅲ級表示冠脈再通；（2）術(shù)后24 h ST段完全回落情況：即最高導(dǎo)聯(lián)ST段下降超過70%；（3）心肌灌注情況：術(shù)后靜脈注射六氟化硫微泡（聲諾維）行心肌超聲造影檢查，評定心肌灌注分級（TMP），記錄微泡峰濃度、心肌灌注速度及心肌血流量（=微泡峰濃度*心肌灌注速度）；（4）心肌損傷標(biāo)志物：化學(xué)發(fā)光法檢測磷酸肌酸激酶（CK）、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）、肌紅蛋白（MYO），免疫透射比濁法檢測心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）；（5）出血事件：觀察術(shù)后30 d患者穿刺部位、皮膚黏膜、牙齦等部位是有否出血。采用TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)評價出血情況，①主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血，血紅蛋白（Hb）下降≥50 g/L；②小出血：臨床可見出血，Hb下降30～50 g/L；③輕微出血：臨床可見出血，Hb下降＜30 g/L。（6）主要不良心臟事件（MACE）：記錄術(shù)后30 d再發(fā)心絞痛、再發(fā)非致死心肌梗死、惡性心律失常、急性血運重建、死亡等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對于符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t檢驗，否則應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較兩組患者在性別比例、年齡、糖尿病病程、梗死相關(guān)血管數(shù)、入院時糖化血紅蛋白及就診至球囊擴(kuò)張時間等方面相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者冠脈TIMI血流分級及ST段完全回落情況比較術(shù)前，兩組患者冠脈TIMI血流分級相近；術(shù)后，觀察組冠脈TIMI血流分級明顯優(yōu)于對照組（χ2=7.1981，P=0.027）。兩組ST段完全回落率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組術(shù)后心肌灌注情況比較術(shù)后，兩組微泡峰濃度相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與對照組相比，觀察組TMP分級較優(yōu)（χ2=6.9493，P=0.031），心肌灌注速度、心肌血流量亦高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

2.4 兩組心肌損傷標(biāo)志物含量比較術(shù)前，兩組患者心肌損傷標(biāo)志物含量相近。術(shù)后3 h、6 h，兩組CK、CK-MB、cTnI均迅速增加，術(shù)后24 h達(dá)峰值，此后CK、CK-MB含量迅速下降，而cTnI在術(shù)后72 h仍維持在較高水平；術(shù)后3 h，兩組MYO、H-FABP均迅速增加，術(shù)后6 h達(dá)峰值，此后迅速下降。與對照組相比，觀察組術(shù)后各時間點CK、CK-MB、cTnI、MYO、H-FABP均低于對照組（P＜0.05），表4。

表1 兩組臨床資料比較（n=59）

表2 兩組患者冠脈TIMI血流分級及ST段完全回落情況比較（n=59）

2.5 兩組術(shù)后出血事件及MACE情況比較術(shù)后30 d，兩組均僅見輕微出血，對照組穿刺部位瘀斑、血腫3例，牙齦出血2例，皮膚黏膜出血1例，出血率為10.2%（6/59）；觀察組穿刺部位瘀斑、血腫4例，牙齦出血2例，皮膚黏膜出血3例，出血率為15.3%（9/59），組間無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.6874，P=0.407）。

術(shù)后30 d，兩組均無死亡病例，對照組再發(fā)心絞痛7例，再發(fā)心肌梗死3例，MACE發(fā)生率為16.9%（10/59）；觀察組再發(fā)心絞痛5例，再發(fā)心肌梗死2例，MACE發(fā)生率為11.9%（7/59），組間無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.6185，P=0.432）。

表3 兩組術(shù)后心肌灌注情況比較（n=59）

3 討論

作為一種血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體特異性拮抗劑，替羅非班可阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體的特異性結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板聚集及血栓形成，減輕局部血栓負(fù)荷，改善冠脈血供和心肌灌注。同時，替羅非班藥物動力學(xué)特性良好，給藥5 min即可明顯抑制血小板聚集，且在輸注期間可持續(xù)維持較低的血小板聚集率，對心肌也有良好保護(hù)作用[11,12]。研究表明，應(yīng)用替羅非班可明顯改善STEMI合并T2DM患者急診PCI術(shù)中的血流、心功能和心肌損傷，且安全性良好[8-12]，但對替羅非班用藥時間的臨床資料較少，相關(guān)研究結(jié)論有待進(jìn)一步驗證。

缺血所引起的心肌損傷是心?；颊咧饕闹虏C(jī)制之一，特異性心肌損傷標(biāo)志物包括CK、CK-MB、cTnI、MYO和H-FABP[13]，其中，CK和CK-MB主要存在于心肌和骨骼肌，其含量高低可以反映心梗范圍和溶栓效果[14]；cTNT是存在于心肌肌原纖維中的調(diào)節(jié)收縮蛋白，MYO多分布于心肌和骨骼肌組織，二者正常情況下含量很低，心肌受損后會快速大量釋放入血，對心肌壞死敏感性較高[15,16]；H-FABP是存在于心肌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的一種可溶性的低分子量蛋白質(zhì)，參與細(xì)胞脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運和代謝，診斷敏感性最高[17,18]。由于各標(biāo)志物達(dá)峰時間不同，因此本研究采用動態(tài)觀察、聯(lián)合檢測的方法以較全面地反映替羅非班對心肌損傷可能的保護(hù)作用。

表4 兩組心肌損傷標(biāo)志物含量比較（±s）

表4 兩組心肌損傷標(biāo)志物含量比較（±s）

注：CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；cTnI：肌鈣蛋白I；MYO：肌紅蛋白；H-FABP：心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白

項目 對照組（n=59）觀察組（n=59）術(shù)前 術(shù)后3 h 術(shù)后6 h 術(shù)后24 h 術(shù)后72 h 術(shù)前 術(shù)后3 h 術(shù)后6 h 術(shù)后24 h 術(shù)后72 h CK（U/L） 30.5±6.1 129.0±24.9 519.6±84.2 970.2±22.4 95.0±8.3 32.4±5.2 105.7±13.9a405.5±64.1a773.9±98.7a82.2±18.8a CK-MB（U/L） 8.4±1.2 45.4±8.4 116.9±5.9 217.5±3.3 14.3±3.8 8.2±0.9 31.2±6.0a 82.7±23.1a 157.2±42.5a11.5±1.6a cTnI（ng/ml） 0.46±0.12 2.7±0.5 13.5±2.9 32.4±4.6 25.9±1.4 0.50±0.10 2.2±0.6a 10.5±2.6a 25.1±4.4a 21.7±1.5a MYO（ng/ml） 41.5±9.3 608.6±83.2 819.3±123.4 82.5±11.3 70.4±9.1 42.5±8.8 515.3±71.6a705.6±89.4a62.47±21.0a53.3±9.2a H-FABP（ng/ml） 2.6±0.3 9.2±3.4 69.4±9.3 6.0±1.8 5.3±0.9 2.5±0.4 7.3±0.8a 55.7±10.7a 5.1±1.9a 5.2±1.1a

表5 兩組術(shù)后出血事件及MACE比較（例）

本研究發(fā)現(xiàn)，早期使用替羅非班的觀察組患者TIMI分級較優(yōu)，心肌聲學(xué)造影結(jié)果也顯示該組具有較好的心肌灌注狀態(tài)，臨床療效更好。與術(shù)前即刻使用替羅非班的對照組患者相比，觀察組術(shù)后3 h、6 h、24 h、72 h時，心肌損傷標(biāo)志物 CK、CK-MB、cTnI、MYO、H-FABP均明顯較低（P＜0.05），表明早期使用替羅非班可以發(fā)揮更好的心肌保護(hù)作用。對于替羅非班的用藥時間研究，國內(nèi)外已有少量報道，如Lei等將109例患者分為對照組56例（術(shù)后給藥）和觀察組53例（術(shù)中給藥），統(tǒng)計結(jié)果顯示，觀察組TIMI 2～3級比例明顯較高，然而術(shù)后4 h、8 h 時CK-MB相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。這可能與其檢測時間點不同有關(guān)，推測多種心肌損傷標(biāo)志物的聯(lián)合檢測可能更能說明問題。Hermanides等納入 1398例的患者中，其中709例予早期替羅非班，其余689例為術(shù)中給藥，早期組TIMI 2-3級比例較高（58.3% vs. 49.7%，P=0.002），且5級血栓（thrombus grade 5）比例（46.9% vs.54.3%，P=0.016）及術(shù)后校正幀數(shù)（cTFC） 較低（21.9±17.6 vs. 23.9±18.5，P=0.008）[20]。國內(nèi)一項多中心、隨機(jī)、對照前瞻性研究顯示，對于急性非ST段抬高ACS患者，PCI術(shù)前12 h予替羅非班較術(shù)前即刻給藥的TIMI分級、TMPG分級及cTFC均較優(yōu)[21]。Kaymaz等主持的一項回顧性研究納入1242例接受PCI的STEMI患者，其中248例未予替羅非班，其余720例、50例和224例分別在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后予替羅非班。與其它三組相比，術(shù)前予替羅非班組的TIMI 3級比例最高（99.4%，P＜0.001），cTFC最低[21（18～23.4），P＜0.001]，＞75%的ST段回落率最高（78.1%，P＜0.001），院內(nèi)心源性死亡率（3.2%，P＜0.05）及院內(nèi)全因死亡率（3.3%，P=0.01）最低[22]，也均提示早期應(yīng)用替羅非班的有效性較高。此外，本研究中，兩組患者出血率（10.2% vs. 15.3%）和MACE發(fā)生率（16.9% vs.11.9%）相近（P＞0.05），表明早期給藥的安全性良好。需強(qiáng)調(diào)的是，在臨床中仍需密切觀察，定期監(jiān)測凝血常規(guī)和血小板計數(shù)。

綜上所述，STEMI合并T2DM患者PCI術(shù)前早期使用替羅非班安全有效，且可加強(qiáng)心肌保護(hù)作用。然而，本研究為單中心、小樣本的研究，且缺少長期隨訪數(shù)據(jù)，研究結(jié)果仍有待后續(xù)進(jìn)一步驗證。