射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者血清半乳糖凝集素-3水平變化及意義

秦榕蔚，陳茉，黃花

在過(guò)去的十年中，射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）患病率顯著增加，目前研究表明，HFpEF患者約占心力衰竭患者的一半[1]。盡管HFpEF患者的死亡率雖然略低于射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）患者，但是HFpEF患者目前無(wú)有效的治療措施來(lái)改善預(yù)后[2]。因此，早期準(zhǔn)確的診斷出該疾病是目前臨床一直在研究的課題。

HFpEF主要由于心肌纖維化，炎癥反應(yīng)，心肌細(xì)胞外間質(zhì)膠原的增加、氧化應(yīng)激、左心室結(jié)構(gòu)重塑引起，進(jìn)而導(dǎo)致左心室（LV）舒張功能減退，LV順應(yīng)性下降，心房功能不全，變時(shí)性功能障礙[3-5]。半乳糖凝集素-3（gal-3）是由活化的巨噬細(xì)胞分泌的一種可溶性半乳糖結(jié)合凝集素，刺激肌成纖維細(xì)胞增殖，巨噬細(xì)胞遷移，心肌纖維化，炎癥反應(yīng)，引起心臟重塑和左心室功能障礙[6]。因此，有學(xué)者提出galectin-3不僅可以作為HFpEF患者預(yù)后情況的標(biāo)志物，而且還可能在疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[3]。ACCF/AHA治療心力衰竭的最新臨床實(shí)踐指南指出，galectin-3是心力衰竭患者死亡率和住院率的預(yù)測(cè)指標(biāo)，此外，也指出其指標(biāo)可以作為N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平判斷患者預(yù)后價(jià)值的補(bǔ)充指標(biāo)[7]。

在本研究中，我們將進(jìn)一步的探討血清半乳凝素-3與HFpEF患者的診斷價(jià)值的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取四川省南充市第二人民醫(yī)院于2016年1月～2017年1月住院確診為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者35例（實(shí)驗(yàn)組），實(shí)驗(yàn)組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①具備心力衰竭的臨床癥狀，紐約心功能分級(jí)（NYHA）分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)；②左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞50%、左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）＜97/m2；③超聲心動(dòng)圖顯示左心室功能不全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病疾病、瓣膜性心臟病、心包疾病、心肌病；②慢性肝病、、慢性肺疾病、慢性腎功能衰竭；③結(jié)締組織病、惡性腫瘤、急性冠脈綜合征；④心房纖顫及其他心律失常。其中男性25例，女性10例；年齡55～75歲，平均年齡（60±6.78）歲。同期選沒(méi)有左心室收縮及舒張功能障礙的心衰患者35例（對(duì)照組），其中男性23例，女性12例；年齡55～75歲，平均年齡（57±8.98）歲。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)方法及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)本次納入的患者在入院第2 d空腹抽取外周靜脈血，采集的血液樣本立即放入離心機(jī)中，在1000 g離心力下離心15 min，并保存于-80℃液氮中，直到實(shí)驗(yàn)開始取用。根據(jù)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（EBioscience公司，美國(guó)）的使用說(shuō)明測(cè)定血清galectin-3及NT-proBNP水平?；颊叩难蹇偰懝檀?，低密度脂蛋白膽固醇，甘油三酯，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、空腹血糖水平使用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行測(cè)定。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：血壓＞140/90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）或/使用抗高血壓藥物。高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：指服用降膽固醇藥物或空腹膽固醇水平＞200 mg/dl或低密度脂蛋白膽固醇＞130 mg/dl。糖尿病指空腹血糖≥126mg/dl，或餐后2 h血糖≥200 mg/dl。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌梗死病史、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或或冠狀動(dòng)脈狹窄成都＞50%。吸煙標(biāo)準(zhǔn)：吸煙史超過(guò)6個(gè)月內(nèi)。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢測(cè)所有納入的患者均接受超聲心動(dòng)圖檢查。由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟病專家完成超聲心動(dòng)圖測(cè)量。超聲心動(dòng)圖測(cè)量指標(biāo)：左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS）、左室舒張末期容積（LVEDV）、左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）、左房容積指數(shù)（LAVI）、左室體積指數(shù)（LVMI）；超聲心動(dòng)圖測(cè)量E（早期二尖瓣流速）、E'（舒張?jiān)缙谘娱L(zhǎng)速度），計(jì)算E/E'值，評(píng)價(jià)左室充盈壓[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）或頻率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。galectin-3及NT-proBNP與其他因素的相關(guān)性分析采用Spearman分析法，通過(guò)繪制NT-proBNP與galectin-3的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積，選擇截?cái)帱c(diǎn)，評(píng)價(jià)所取最佳診斷值的準(zhǔn)確性，AUC越接近于1，說(shuō)明診斷效果越好；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組和患者臨床資料情況根據(jù)患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的血清NT-proBNP、galectin-3及hs-CRP水平均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（表1）。

2.2 兩組患者的超聲心動(dòng)圖情況兩組患者的超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、左心室舒張末期容積指數(shù)、左心室收縮末期容積指數(shù)、左心房容積指數(shù)、左心室體積指數(shù)均增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；但是實(shí)驗(yàn)組患者的左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率較對(duì)照組降低（表2）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.3 實(shí)驗(yàn)組患者的galectin-3、NT-proBNP多因素相關(guān)性分析galectin-3水平與LVEDV、LVEDV指數(shù)、LVESV、LVESV指數(shù)、LVEDD、LVESD呈弱的正相關(guān)。galectin-3水平與LAVI、LVMI和E/E'呈顯著的正相關(guān)。galectin-3與實(shí)驗(yàn)組患者的LVEF、LVFS水平呈負(fù)相關(guān)；此外，HFpEF患者血清galectin-3和NTproBNP水平具有顯著的正相關(guān)（r=0.90，P＜0.001）。NTproBNP水平與LVEDV、LVEDV指數(shù)、LVESV、LVESV指數(shù)、LVEDD和LVESD呈弱的正相關(guān)；NT-proBNP水平與LAVI、LVMI和E/E'呈顯著的正相關(guān)；NT-proBNP與實(shí)驗(yàn)組患者的LVEF、LVFS水平呈負(fù)相關(guān)，此外，HFpEF患者患者水平與hs-CRP水平呈顯著的正相關(guān)（表3）。

表2 兩組患者超聲心動(dòng)圖比較（±s）

表2 兩組患者超聲心動(dòng)圖比較（±s）

注：LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVESD：左室收縮末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVFS：左室短軸縮短率；LVEDV：左室舒張末期容積；LVESV：左室收縮末期容積；LVEDVI：左室舒張末期容積指數(shù)；LVESVI：左室收縮末期容積指數(shù)；LAVI：左房容積指數(shù)；LVMI：左室體積指數(shù)

項(xiàng)目 實(shí)驗(yàn)組（n=35） 對(duì)照組（n=25） P值LVEDD（mm） 56.82±3.22 51.75±4.77 0.000 LVESD（mm） 38.91±2.91 34.22±3.54 0.000 LVEF（%） 59.34±4.53 61.25±4.21 0.040 LVFS（%） 31.62±2.92 32.98±3.12 0.040 LVEDV（ml） 153.81±18.11 132.32±24.23 0.000 LVEDVI（ml/m2） 83.84 ±15.34 74.43±12.54 0.000 LVESV（ml） 64.61±11.65 52.52±11.12 0.000 LVESVI（ml/m2） 34.71±6.36 28.41±5.65 0.000 E/E' 15.63±3.23 4.47±1.53 0.000 LAVI（ml/m2） 70.74±13.31 29.38±3.69 0.000 LVMI（g/m2） 166.33±16.9 112.82±9.9 0.000

2.4 galectin-3和NT-proBNP診斷界值根據(jù)ROC曲線分析，實(shí)驗(yàn)組患者的galectin-3診斷HFpEF最佳截?cái)嘀禐?.79 ng/ml，曲線下面積（AUC）為0.98（P＜0.0001），靈敏度86.4%，特異性100%；NT-proBNP診斷HFpEF最佳截?cái)嘀禐?35pg/ml，曲線下面積（AUC）為1，靈敏度100%，特異性100%，（P＜0.001）（表4）。

3 討論

表3 實(shí)驗(yàn)組患者血清中g(shù)alectin-3和NT-proBNP水平與相關(guān)性分析

表4 galectin-3和NT-proBNP ROC分析

臨床觀察中發(fā)現(xiàn)部分心力衰竭患者通常沒(méi)有診斷性體征和癥狀，在一定程度上增加了早期診斷的難度。而早期診斷HFpEF及治療使患者預(yù)后獲得更大收益。多普勒超聲心動(dòng)圖是一個(gè)有效的診斷心室舒張功能異常的方法，但是其診斷的準(zhǔn)確性受到患者的心率、年齡，左室壓力負(fù)荷過(guò)重，超聲的操作技巧的影響。左心和右心導(dǎo)管檢查是診斷左室充盈壓的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為侵入性有創(chuàng)檢查，存在一定危險(xiǎn)性，不適合臨床常規(guī)診斷[9]。因此尋找一些有效、準(zhǔn)確、安全的心衰生物標(biāo)志物來(lái)提高HFpEF患者診斷率，臨床目前一直在不斷研究的課題[10]。

結(jié)合最近研究及本次的研究的結(jié)果，HFpEF患者體內(nèi)的galectin-3水平明顯增高[11]。孫宏超等[12]也報(bào)道了HFpEF患者比HFrEF患者有更高的galectin-3。因此，我們認(rèn)為galectin-3可能會(huì)對(duì)HFpEF的早期診斷，評(píng)估預(yù)后，危險(xiǎn)分層具有指導(dǎo)意義[3]。

galectin-3是反應(yīng)的是心力衰竭心肌纖維化的程度，而NT-proBNP是心肌容量負(fù)荷標(biāo)志物，是對(duì)心肌細(xì)胞拉伸的反應(yīng)[13]?，F(xiàn)有研究顯示，HFpEF患者發(fā)病機(jī)制是心肌纖維化導(dǎo)致心肌僵硬度增高的一個(gè)過(guò)程，而不是容量超負(fù)荷導(dǎo)致的，因此galectin-3在HFpEF患者發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。以往的研究研究已經(jīng)顯示galectin-3和hs-CRP水平呈正相關(guān)性，我們本次的研究結(jié)果同樣的證實(shí)了這種相關(guān)性。但是對(duì)于相關(guān)性的程度，目前各執(zhí)一詞。國(guó)外學(xué)者Boer等[14]研究發(fā)現(xiàn)在HFpEF患者中，兩者水平呈弱的相關(guān)性，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)二者在HFpEF患者中具有顯著的正相關(guān)。

在最近的研究中發(fā)現(xiàn)E/E’、LAVI、LVMI對(duì)HFpEF患者的診斷價(jià)值是超聲參數(shù)中最重要的指標(biāo)[15]。我們研究表明，在HFpEF的患者中的LVMI、LAVI、E/E’明顯高于對(duì)照組。并且，而我們的數(shù)據(jù)顯示實(shí)驗(yàn)組患者的血清galectin-3水平與LAVI、E/E’、LVMI呈顯著的正相關(guān)。另外，血清NT-proBNP水平與LAVI、E/E’、LVMI具有顯著的正相關(guān)性。因此，在臨床的實(shí)踐中，galectin-3可能在HFpEF診斷中起著重要的作用。

ROC曲線分析表明，血清NT-proBNP與galectin-3均在HFpEF的診斷價(jià)值上具有相似性，但NT-proBNP的診斷敏感度更高。并且galectin-3的ROC曲線下面積為0.98，NT-proBNP的ROC曲線下面積為1，NT-proBNP診斷價(jià)值稍高。galectin-3及NT-proBNP最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為1.80 ng/ml、235 ng/ml。實(shí)際上在診斷HFpEF患者的NT-proBNP及galectin-3值目前還未明確統(tǒng)一[4]。因此，需要大樣本的進(jìn)一步研究去明確其臨界值，具有重要的意義。

綜上所述，我們證明了HFpEF患者血清的galectin-3水平顯著增加，血清galectin-3水平與左室舒張功能障礙、血NT-proBNP和hs-CRP水平密切相關(guān)。此外，本研究結(jié)果表明，galectin-3的診斷價(jià)值不次于NT-proBNP，提示galectin-3水平診斷HFpEF具有臨床的意義。