非高密度脂蛋白膽固醇水平與青年冠心病的相關性

常程，潘一龍，李曉東

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）是嚴重威脅人類身心健康的最常見疾病之一，其發(fā)病率及致死率逐年增加[1]，且目前發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化[2]。該病的發(fā)生是一個由多種因素作用的復雜過程，相關危險因素包括炎癥、高血壓、年齡、異常肥胖、糖尿病、代謝綜合征、血脂異常、吸煙、久坐不運動以及促血栓形成狀態(tài)等[3-5]。其中，高脂血癥是CHD的主要危險因素之一[6,7]，且近年來有關血脂與冠心病的相關性的討論熱度逐年升高。目前認為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平增高是CHD的重要危險因素，且可促進血栓形成，造成嚴重心血管事件。然而2016年ESC/EAS指南[8]雖仍重點闡明將LDL-C作為心血管疾病首要治療目標，但同時也說明非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）可以作為評估心血管風險一個重要的獨立危險因素，且non-HDL-C這一指標近年來也逐漸成為研究的熱點。

由于有關non-HDL-C水平對青年冠心病人群的發(fā)病及嚴重程度的影響研究甚少，故本研究主要以Gensini積分（GS）來評估冠狀動脈（冠脈）病變嚴重程度，通過相關統(tǒng)計學分析，旨在探討non-HDL-C水平在評價青年冠心病患者發(fā)病及冠脈病變嚴重程度的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象經嚴格的入選及排除標準篩選后，選擇2015年6月～2017年7月于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院心血管內科住院行冠狀動脈造影術的青年患者（根據WHO規(guī)定：年齡為14～44歲）196例作為研究對象。其中冠狀動脈病變組（病例組）132例，冠狀動脈正常組（對照組）64例。入選標準：2015年6月～2017年7月于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院心血管內科住院并行冠狀動脈造影術的青年患者。排除標準：①嚴重影響全身血脂水平的疾病：如脂肪肝，肝硬化，各種類型肝炎；②入院前常規(guī)口服降脂等影響血脂水平藥物1個月以上；③嚴重心力衰竭：NYHA分級達到Ⅲ、Ⅳ級；各種類型心律失常；心臟瓣膜??；④嚴重肝腎功能不全；血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、風濕免疫系統(tǒng)疾??；⑤處于結核、病毒性肝炎等傳染性疾病的活動期；⑥既往行PCI及CABG術；⑦入院時一般及相關臨床化驗指標不完整者。

1.2 方法及分組應用我院PACS影像學系統(tǒng)及HIS系統(tǒng)通過上一節(jié)所述的入選及排除標準嚴格篩選后入選共196例患者，記錄每例患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病家族史等入院時一般資料；白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分比（NEU%）、血紅蛋白濃度（Hb）、血小板計數（PLT）、平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C=TC-HDL-C）[9]、血清尿酸（UA）、血清肌酐（SCr）、總膽紅素（STB）等臨床指標；所有化驗指標均為入院后24小時內留取標本。入選的所有患者均采用Seldinger法經股動脈或橈動脈穿刺后行冠脈造影術（coronary angiography，CAG），并進行多體位下投照攝影，結合所選患者的CAG表現及結果，進行計算Gensini積分（GS）來評估冠脈病變程度，評分結果由科室具有豐富介入臨床經驗的心內科醫(yī)師核對。CAG結果顯示有132例患者存在冠脈病變（病例組），64例患者無冠脈病變（對照組）。存在冠脈病變患者再按Gensini積分分為兩組[10,11]：輕中度冠脈病變組（n=78，GS 1-59）和重度冠脈病變組（n=54，GS ≥60）。

1.3 相關危險因素界定冠心病定義為：任何一支主要冠狀動脈直徑狹窄≥50%[12]。吸煙史定義為：1支/d，半年以上。飲酒史定義為：連續(xù)飲酒時間在1年以上。高血壓定義為[13]：在未服用降壓藥情況下，非同日3次在不同的環(huán)境中測量血壓，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；既往診斷高血壓明確；目前應用降血壓藥物。糖尿病定義為[14]：具有糖尿病相關癥狀，空腹血糖大于7.0 mmol/L（126 mg/dl）；OGTT試驗后2 h或隨機血糖＞11.1 mmol/L（200 mg/dl）；既往診斷糖尿病明確；目前應用口服降糖藥物或者皮下注射胰島素。早發(fā)冠心病家族史定義為：一級男性親屬發(fā)病年齡＜55歲，女性＜65歲[15]。

Gensini積分系統(tǒng)[16]：狹窄直徑≤25%計1分，26%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～99%計16分，完全閉塞計32分。再根據病變部位確定評分系數，左主干病變：得分×5；左前降支病變：近段×2.5，中段×1.5，遠段×1；第一對角支×1；第二對角支×0.5；回旋支病變：近端×2.5，中遠段×1；鈍緣支×1；右冠病變：近、中、遠段×0.5；后降支×1；左室后支×0.5。每個病變血管的積分為狹窄程度乘以該病變部位評分系數，每位患者的Gensini積分為所有病變血管積分的總和。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對所記錄的數據進行處理和分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。對于兩變量之間的相關性行Pearson分析。多因素分析采用二元logistic回歸分析，將單因素分析中P＜0.05的變量納入多因素logistic回歸分析。以受試者工作特性（ROC）曲線來評價non-HDL-C水平對冠脈病變程度的診斷價值。采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例組與正常組的臨床指標的比較病例組的男性及吸煙比例高于對照組（P＜0.05），且病例組WBC、NEU%、MPV、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C水平的平均值高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），HDL-C水平的平均值相比于對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中non-HDL-C水平在病例組中的水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[（149.34±44.19）mg/dl vs.（126.87±34.32）mg/dl，P＜0.001]（表1）。

2.2 不同嚴重程度冠脈病變患者臨床指標的比較輕、中度冠脈病變組TC、LDL-C、non-HDL-C、SCr水平均低于對照組水平，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中non-HDL-C水平在重度冠脈病變組中的水平高于輕、中度組[（171.87±46.07）mg/dl vs. （133.74±35.49）mg/dl，P=0.000]（表2）。

2.3 non-HDL-C水平與冠脈Gensini評分的相關性經過相關統(tǒng)計學檢驗可知non-HDL-C水平變化符合正態(tài)分布，故應用Pearson相關分析方法來評價non-HDL-C與冠脈Gensini評分的相關性。青年冠心病患者的non-HDL-C水平與冠脈Gensini評分（即冠脈病變嚴重程度）呈正相關（r=0.390，P＜0.001）。

2.4 二元Logistic回歸多因素分析將表2中具有統(tǒng)計學差異的臨床指標（TC、LDL-C、non-HDL-C、SCr）以及性別、年齡等一般指標納入二元Logistic回歸多因素分析，以P＜0.05為具有統(tǒng)計學意義。青年冠心病患者的non-HDL-C水平可作為評估冠脈病變嚴重程度的獨立危險因素（OR=1.061，P=0.041，95%CI：1.002～1.123）（表3）。

表1 冠脈病變組與對照組的一般資料及臨床化驗指標的比較

表2 不同嚴重程度冠脈病變患者的一般資料及化驗指標比較

表3 二元Logistic 回歸多因素分析

2.5 受試者工作特性（ROC）曲線分析針對冠脈病變組繪制ROC曲線，曲線如圖1所示。曲線下面積為0.756（95%CI：0.675～0.837，P＜0.001）；且最佳切點為3.58 mmol/L，對應敏感度為0.796，特異度為0.641。即如果non-HDL-C＞3.58 mmol/L，則認為該患者存在重度冠脈病變的風險（圖1）。

3 討論

本研究通過回顧性研究方法分析后，發(fā)現non-HDL-C水平與青年冠心病的嚴重程度顯著相關，并且可以作為評估冠脈病變嚴重程度的獨立危險因素（P＜0.05）。研究結果提示，對于青年人群，non-HDL-C水平同性別、吸煙史、年齡、LDL-C水平等傳統(tǒng)危險因素一樣，在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中起著不可忽略的作用。

圖1 冠脈病變組的non-HDL-C水平的ROC曲線分析

近些年來也有研究表明了non-HDL-C水平與冠心病嚴重程度有明顯關聯。Jin等[17]做了一項研究，該研究納入了363例經行CAG術后確診為冠心病的患者，根據CAG結果進行Gensini評分，將各研究對象的Gensini評分與non-HDL-C水平行多元線性回歸分析后發(fā)現二者呈顯著正相關（r=0.21，P＜0.01），并且發(fā)現隨著non-HDL-C水平的增高，病變血管支數也逐漸增多；最終得出non-HDL-C與冠脈病變嚴重程度相關這一結論，這與本研究所得結論一致。Yan等[18]對1757例行CAG術確診為冠心病的患者進行Gensini評分，進行Sperman相關性分析后發(fā)現在與non-HDL-C與Gensini評分明顯相關（r=0.138，P＜0.001），多元Logistic分析non-HDL-C可作為預測冠脈病變嚴重程度的獨立危險因素（OR=1.326，95%CI：1.165～1.508，P＜0.001）；Liu等[19]通過評價non-HDL-C與冠心病相關風險的關系進行meta分析后，結果提示高水平non-HDL-C與冠心病密切相關（RR=1.79，95%CI：1.68～1.91）。而本研究中青年冠心病患者的non-HDL-C水平與冠脈Gensini評分呈明顯正相關（r=0.390，P＜0.001），且可作為評估冠脈病變嚴重程度的獨立危險因素（OR=1.061，P=0.041，95%CI：1.002～1.123），由此可見本研究結論與上述研究均充分反映出non-HDL-C水平與冠心病密切相關。目前，冠心病的發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，根據中國衛(wèi)生部流行病學調查數據顯示，35～55歲年齡人群的冠心病致死率每年迅速增加[2]。從目前國內發(fā)表的文獻來看，針對于青年人群中non-HDL-C水平與冠心病之間相關性的研究甚少。

眾所周知，動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展分為內皮損傷、脂質聚集、維粥樣斑塊形成階段[1]；而non-HDL-C作為一項綜合的血脂指標，它包括了所有致AS的因子[20]，VLDL-C、LDL-C、IDL-C、脂蛋白（a）以及乳糜微粒（CM）和富含TG的乳糜微粒殘余物，這些因子通過被吸附至損傷的內膜下，然后吸附至內膜下的脂質如LDL-C被氧化修飾后，形成ox-LDL-C，經過巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，加速粥樣斑塊的形成，在形成穩(wěn)定成熟的斑塊后造成血管的狹窄甚至閉塞，促進冠心病的發(fā)展，故相較于單種血脂水平對冠心病的影響，non-HDL-C水平更強。目前，大量指南及共識均表示LDL-C應作為評估心血管風險的主要參數，并將其作為主要降脂治療目標。但近年研究表明，non-HDL-C相比LDL-C水平在預測冠心病風險中更有優(yōu)勢[21-23]，甚至指出即使嚴格控制LDL-C水平后，心血管相關事件發(fā)生率仍較高[24-26]。Kearney等[25,26]進行一項納入90 056例研究對象的Meta分析，發(fā)現雖然通過他汀類藥物降脂治療后，LDL-C每降低1 mmol/L，主要血管相關風險降低21%，然而通過隨訪后發(fā)現在5年內卻存在殘余風險，雖經過降脂治療，仍有14%的患者存在心血管事件。同樣的，一項由Boekholdt進行的Meta分析[27]指出應用他汀類降脂治療的患者中，non-HDL-C比LDL-C水平更能預測遠期心血管事件風險。此外，本研究對通過ROC曲線對non-HDL-C水平預測冠脈病變嚴重程度進行了分析，得到的最佳切點為138.16 mg/dl（3.58 mmol/L），對應敏感度為79.6%，特異度為64.1%，這與OKamura等[28]的研究結果高度一致。可以看出non-HDL-C作為預防冠心病的一項重要的治療目標，通過嚴格控制non-HDL-C水平的增高，可將冠心病風險水平降至最低。

綜上所述，non-HDL-C可以良好的反映青年冠心病人群發(fā)病風險及冠脈病變的嚴重程度，可以協助臨床工作者更加準確的評估冠心病的嚴重程度，并且non-HDL-C計算簡便，不增加測量成本，不需要嚴格限制在空腹條件下測定，只需初步根據患者病史、臨床表現、心電圖、心肌酶學、肌鈣蛋白以及血脂水平中的non-HDL-C等指標便可進行初步診斷并指導進一步診療計劃，從而可以對冠心病做到早發(fā)現、早診斷、早治療，為大多數患者的身心健康造福。但是non-HDL-C作為一項綜合指標，包含多種血脂成分，在降脂治療方面中目標不明確，仍需進一步試驗；且本研究屬于回顧性研究，樣本量不是很大，存在偏倚，不能充分的代表隨機人群情況，需要對non-HDL-C水平在冠心病作用方面進行多中心大樣本臨床試驗。今后會對上述提到的缺陷進行改進，對研究方法及相關數據等進一步完善。