CRUSADE評(píng)分與HAS-BLED評(píng)分評(píng)估非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者雙重抗血小板治療后出血風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值比較

康麗惠，葉小巾，王麗寧，李馨，康林

近年來(lái)，非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）的診治水平不斷提高，尤其是抗血小板、抗凝藥物和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入（PCI）的治療，可顯著改善患者預(yù)后[1,2]。根據(jù)目前證據(jù)及指南，雙重抗血小板治療作為預(yù)防PCI術(shù)后血栓形成的常規(guī)選擇，顯著減少血栓性缺血事件發(fā)生和改善預(yù)后，與此同時(shí)增大出血風(fēng)險(xiǎn)。如何權(quán)衡預(yù)防血栓形成和減小出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適強(qiáng)度的雙重抗血小板治療，是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)，建立準(zhǔn)確、有效的預(yù)測(cè)模型篩選出血高?；颊撸兄谝?guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)。2009年Subherwal等[3]建立CRUSADE評(píng)分，用于評(píng)估ACS患者隨訪遠(yuǎn)期出血風(fēng)險(xiǎn)，已得到臨床學(xué)者的廣泛認(rèn)可?；谛姆款潉?dòng)抗凝人群，2010年P(guān)isters等[4]建立HAS-BLED評(píng)分用于評(píng)估院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。盡管上述兩項(xiàng)評(píng)分的適用范圍不斷擴(kuò)大，能否適用于評(píng)估NSTE-ACS患者雙重抗血小板治療后出血風(fēng)險(xiǎn)并不清楚，針對(duì)此類(lèi)患者主要出血事件的預(yù)測(cè)效能尚缺乏比較，需進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究旨在比較CRUSADE評(píng)分與HAS-BLED評(píng)分評(píng)估NSTEACS患者雙重抗血小板治療后出血風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料回顧性分析本院自2014年2月～2018年2月間于清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的671例NSTE-ACS患者的臨床資料，其中男性403例，女性268例；年齡56～76歲，平均（63.28±3.47）歲；不穩(wěn)定型心絞痛315例，非ST段抬高型心肌梗死356例；納入標(biāo)準(zhǔn)：既往無(wú)凝血功能障礙及呼吸、泌尿、消化等系統(tǒng)出血病史或出血傾向；經(jīng)冠脈造影驗(yàn)證為NSTE-ACS；無(wú)PCI和雙重抗血小板治療禁忌癥；簽署知情同意書(shū)，配合隨訪，臨床資料齊全；本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；合并免疫系統(tǒng)、肝和腎功能障礙者；院前接受溶栓治療或正使用華法林治療者；既往行冠脈旁路移植術(shù)者；臨床資料不齊全者。

1.2 治療方案根據(jù)NSTE-ACS患者全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)預(yù)后評(píng)分進(jìn)行缺血危險(xiǎn)分層，極高危、高危和中?；颊呔蠵CI術(shù)治療，術(shù)前1 d口服300 mg阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，編號(hào)C14202005047，100 mg×30）和300 mg氯吡格雷（賽諾菲制藥有限公司，編號(hào)D14202003034，75 mg×10）；未行PCI術(shù)治療的患者，口服阿司匹林及氯吡格雷75 mg/d，持續(xù)1年。

1.3 CRUSADE評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分方法通過(guò)分析患者入院時(shí)的臨床資料，收集CRUSADE評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分所需的各項(xiàng)參數(shù)；由2名人員分別評(píng)分；若出現(xiàn)差異，則由第3名人員核查并確認(rèn)；其中CRUSADE評(píng)分所需的各項(xiàng)參數(shù)包括基線紅細(xì)胞壓積、肌酐清除率、心率、性別、心力衰竭體征、既往血管疾病、糖尿病和收縮壓共8項(xiàng)，根據(jù)CRUSADE評(píng)分進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)分組，其中高危組≥41分，中危組31～40分，低危組21～30分，極低危組：1～20分；HAS-BLED評(píng)分所需的各項(xiàng)參數(shù)包括高血壓、肝腎功能異常、既往有腦卒中病史、既往有出血病史、高齡、INR值不穩(wěn)定、長(zhǎng)期服用抗血小板藥物和飲酒共8項(xiàng)，根據(jù)HAS-BLED評(píng)分進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)分組，高危組≥4分，中危組2～3分，低危組0～1分[5,6]。

1.4 觀察指標(biāo)以門(mén)診及電話(huà)隨訪的方式隨訪12個(gè)月；觀察本組患者院內(nèi)短期和隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生情況，將顱內(nèi)出血及呼吸、泌尿、消化等系統(tǒng)出血至紅細(xì)胞壓積較最低基線值下降≥12%，定義為主要出血事件[7]；比較不同CRUSADE、HAS-BLED危險(xiǎn)分級(jí)的院內(nèi)短期和隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生率，利用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分析CRUSADE評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)主要出血事件發(fā)生效能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)；通過(guò)Delong檢驗(yàn)比較兩組ROC曲線下AUC；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05，以P＜0.05證明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要出血事件發(fā)生情況分析671例患者中，院內(nèi)短期主要出血事件發(fā)生率1.49%（10/671），其中消化系統(tǒng)出血6例，泌尿系統(tǒng)出血2例，腦出血和肺出血各1例；隨訪12個(gè)月，隨訪患者628例，失訪43例，隨訪率93.59%，遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生率為8.92%（56/628），其中消化系統(tǒng)出血32例，泌尿系統(tǒng)出血14例，腦出血5例，肺出血和腹膜后出血各1例，原因及部位不明出血3例。

2.2 院內(nèi)短期主要出血事件發(fā)生率比較671例患者中CRUSADE評(píng)分1～79分，平均（33.47±14.03）分；HAS-BLED評(píng)分0～6分，平均（1.87±0.92）分；不同CRUSADE、HAS-BLED危險(xiǎn)分級(jí)的院內(nèi)短期主要出血事件發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.3 隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生率比較不同CRUSADE、HAS-BLED危險(xiǎn)分級(jí)的隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.4 短期主要出血事件發(fā)生的ROC曲線AUC比較分析CRUSADE評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)院內(nèi)短期主要出血事件發(fā)生的ROC曲線（圖1）；CRUSADE評(píng)分AUC為0.853（P=0.000），95%CI：0.767～0.939；HAS-BLED評(píng)分AUC為0.721（P=0.000），95%CI：0.606～0.836；經(jīng)Delong檢驗(yàn)，CRUSADE評(píng)分與HAS-BLED評(píng)分的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（D=0.0551，95%CI：0.0631～0.179，P=0.341）。

表1 不同評(píng)分危險(xiǎn)分級(jí)的院內(nèi)短期主要出血事件發(fā)生率比較

表2 不同評(píng)分危險(xiǎn)分級(jí)的隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生率比較

2.5 隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生的ROC曲線AUC比較分析CRUSADE評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生的ROC曲線（圖2）；CRUSADE評(píng)分AUC為0.892（P=0.000），95%CI：0.000～1.000；HAS-BLED評(píng)分AUC為0.707（P=0.046），95%CI：0.512～0.901；經(jīng)Delong檢驗(yàn)，CRUSADE評(píng)分與HAS-BLED評(píng)分的AUC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（D=0.0472，95%CI：0.0451～0.136，P=0.044）。

3 討論

CRUSADE評(píng)分最初用于評(píng)估ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)，HAS-BLED評(píng)分最初用于評(píng)估心房顫動(dòng)抗凝治療人群，且兩項(xiàng)評(píng)分包含變量的相似度低[8]。張博陽(yáng)等[9]認(rèn)為，通過(guò)對(duì)接受雙重抗血小板治療的NSTE-ACS患者進(jìn)行出血危險(xiǎn)分層，作為治療中的關(guān)鍵組成。我們認(rèn)同上述觀點(diǎn)，本研究發(fā)現(xiàn)不同CRUSADE、HAS-BLED危險(xiǎn)分級(jí)的院內(nèi)短期和隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），尤其是CRUSADE及HAS-BLED高危組院內(nèi)短期和隨訪遠(yuǎn)期出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增大；與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道類(lèi)似[10,11]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，提示CRUSADE評(píng)分與HAS-BLED評(píng)分評(píng)估NSTE-ACS患者雙重抗血小板治療后出血風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值較大。周生輝等[12]研究揭示NSTEACS患者雙重抗血小板治療后院內(nèi)近期出血風(fēng)險(xiǎn)與CRUSADE評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分均呈正相關(guān)。針對(duì)CRUSADE及HAS-BLED評(píng)分高危患者應(yīng)調(diào)整雙重抗血小板治療強(qiáng)度，調(diào)控出血風(fēng)險(xiǎn)因素，減小出血風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、宣教、隨訪，規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究CRUSADE評(píng)分評(píng)估NSTEACS患者雙重抗血小板治療后院內(nèi)短期的出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于既往研究，出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能與納入NSTE-ACS隊(duì)列的人群不同、住院時(shí)間及低危組或極低危組的患者較多有關(guān)。

圖1 CRUSADE評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)院內(nèi)短期主要出血事件發(fā)生的ROC曲線

圖2 CRUSADE評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生的ROC曲線

本研究通過(guò)利用ROC曲線AUC，分析上述兩項(xiàng)評(píng)分預(yù)測(cè)主要出血事件發(fā)生的效能，并進(jìn)行Delong檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，CRUSADE評(píng)分與HASBLED評(píng)分預(yù)測(cè)院內(nèi)短期主要出血事件發(fā)生的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由于兩項(xiàng)評(píng)分所需的參數(shù)差異明顯，CRUSADE評(píng)分聯(lián)合HAS-BLED評(píng)分可協(xié)同提高對(duì)院內(nèi)短期主要出血事件發(fā)生的預(yù)測(cè)效能。從本研究表2結(jié)果顯示，兩項(xiàng)評(píng)分預(yù)測(cè)隨訪長(zhǎng)期主要出血事件發(fā)生的AUC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與Kim等[13]研究相符。我們認(rèn)為，HAS-BLED評(píng)分所涵蓋的臨床變量不如CRUSADE評(píng)分全面，可能是CRUSADE評(píng)分與HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生準(zhǔn)確性差異的原因。鑒于基線紅細(xì)胞壓積是CRUSADE評(píng)分所需的參數(shù)之一，并非HAS-BLED評(píng)分包含的變量，且在雙重抗血小板治療過(guò)程中，紅細(xì)胞壓積較最低基線值下降≥12%，被定義為主要出血事件[14,15]。因此認(rèn)為NSTE-ACS患者雙重抗血小板治療后出血風(fēng)險(xiǎn)與基線紅細(xì)胞壓積水平有關(guān)，CRUSADE評(píng)分能夠評(píng)估隨訪遠(yuǎn)期出血風(fēng)險(xiǎn)。本組患者的抗栓治療策略，均實(shí)施雙重抗血小板治療，與CRUSADE評(píng)分建模隊(duì)列的治療方案相同，提示CRUSADE評(píng)分在評(píng)估NSTE-ACS患者雙重抗血小板治療后出血風(fēng)險(xiǎn)方面具有良好的價(jià)值，擴(kuò)大CRUSADE評(píng)分的適應(yīng)范圍。值得注意的是，無(wú)論CRUSADE評(píng)分還是HAS-BLED評(píng)分，預(yù)測(cè)NSTE-ACS患者雙重抗血小板治療后隨訪遠(yuǎn)期主要出血事件發(fā)生的效能均有所下降，出現(xiàn)上述結(jié)果的原因，可能與其他影響遠(yuǎn)期出血風(fēng)險(xiǎn)的因素未納入上述兩項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)有關(guān)。

在接受雙重抗血小板治療的NSTE-ACS患者中，CRUSADE評(píng)分與HAS-BLED評(píng)分評(píng)估院內(nèi)短期出血風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值相當(dāng)，CRUSADE評(píng)分在評(píng)估隨訪遠(yuǎn)期出血風(fēng)險(xiǎn)方面較HAS-BLED評(píng)分有顯著優(yōu)勢(shì)。本研究局限性在于：采取回顧性研究，入選患者來(lái)源單一，僅反映目前NSTE-ACS患者的雙重抗血小板治療現(xiàn)狀，門(mén)診和電話(huà)隨訪不夠嚴(yán)格，存在數(shù)據(jù)偏倚，這些需日后采取前瞻性對(duì)照研究，擴(kuò)大研究規(guī)模，純化研究人群，增加樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，將行PCI術(shù)治療的患者與僅實(shí)施雙重抗血小板治療的患者進(jìn)行分組分析。