冠心病多支血管病變介入治療與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療療效比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

朱玉菡，沈曉旭，趙靜，韓晴晴

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┒嘀а懿∽兿鄬?duì)單支病變而言手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后并發(fā)癥多，是心血管領(lǐng)域中的一大難題[1,2]。目前臨床上治療多支血管病變主要有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）治療兩種策略。由于PCI治療相對(duì)CABG治療手術(shù)創(chuàng)傷小，操作時(shí)間短，經(jīng)濟(jì)費(fèi)用低，并且隨著現(xiàn)代支架技術(shù)的不斷創(chuàng)新[3-7]，使得介入治療逐漸被廣大臨床醫(yī)生和患者所認(rèn)可，甚至有取代CABG的趨勢(shì)。對(duì)于單支血管病變，介入治療有其不可否認(rèn)的優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于多支血管病變，介入治療是否能取代CABG[8,9]，還需進(jìn)一步研究。本研究通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于比較冠心病多支血管病變不同治療措施的臨床療效的隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)PCI治療與CABG治療的療效及安全性，為臨床冠心病多支血管病變治療措施的選擇提供更可靠的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象冠心病多支血管病變的患者。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組：介入干預(yù)治療；對(duì)照組：CABG干預(yù)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)全因死亡率、心源性死亡率、心肌梗死發(fā)生率、卒中發(fā)生率、再次PCI治療率、再次CABG治療率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②個(gè)案報(bào)告、綜述、會(huì)議論文、文摘；③資料數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或不全，聯(lián)系作者無(wú)果的研究；④非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方（WanFang Data）、維普（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2017年6月。檢索采用MeSH主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索。英文檢索詞包括“multivessel coronary artery disease”、“percutaneous coronary intervention”、 “coronary artery bypass grafting”、 “randomized”等；中文檢索詞包括“介入”、“冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)”、“冠心病”、“多支血管病變”、“隨機(jī)對(duì)照”等。PubMed 檢索策略為：（multivessel coronary artery disease）AND（percutaneous coronary intervention）AND（coronary artery bypass grafting） AND randomized。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)2次獨(dú)立篩選文獻(xiàn)后，提取資料并進(jìn)行納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如遇分歧，則討論解決或經(jīng)由第三方面協(xié)助解決。缺乏資料盡量與原作者聯(lián)系并予以補(bǔ)充。進(jìn)行文獻(xiàn)篩選時(shí)首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，然后閱讀文題與摘要，排除病例報(bào)告、綜述和明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文，排除非RCT和數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)，最后確定納入的文獻(xiàn)。進(jìn)行資料提取時(shí)采用自制的Excel表格提取，主要提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發(fā)表時(shí)間、注冊(cè)編號(hào)等；②研究設(shè)計(jì)類(lèi)型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的主要因素；③試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基本特征，例如納入例數(shù)、干預(yù)措施、隨訪(fǎng)時(shí)間等；④結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分為7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，若P＞0.1、I2＜50%，可認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果P≤0.1、I2≥50%，可認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究具有異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，并進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，除外明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。發(fā)表偏倚采用Egger檢驗(yàn)和漏斗圖表示。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1857篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入14個(gè)RCT[11-24]，共16 309例患者，其中介入治療組9780例，CABG治療組6529例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征本研究共納入14個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[11-24]，發(fā)表年份為1993年～2015年；12個(gè)研究均為多中心RCT，2個(gè)研究為單中心RCT；單個(gè)研究樣本量最大5627例，最小80例；隨訪(fǎng)時(shí)間最短30 d，最長(zhǎng)5年；Jadad評(píng)分最低為3分，最高5分，具體資料見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡率共納入13個(gè)RCT，16 229例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.000，I2=67.0%；采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：PCI治療組與CABG治療組全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.09，95%CI：0.95～1.25，P=0.207）（圖2）。

2.3.2 心源性死亡率共納入5個(gè)RCT，8895例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.005，I2=73.3%；采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：PCI治療組與CABG治療組心源性死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.00，95%CI：0.81～1.23，P=0.969）（圖3）。

2.3.3 心肌梗死發(fā)生率共納入14個(gè)RCT，共計(jì)16 309例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P＜0.001，I2=78.5%；采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：PCI治療組與CABG治療組心肌梗死發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.09，95%CI：0.97～1.23，P=0.145）（圖4）。

2.3.4 卒中發(fā)生率共納入9個(gè)RCT，14 239例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.271，I2=19.3%；采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：PCI治療組與CABG治療組相比卒中發(fā)生率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.61，95%CI：0.46～0.80，P=0.000）（圖5）。

表1 納入研究的基本特征（PCI治療組/CABG治療組）

圖2 PCI治療組與CABG治療組比較的全因死亡率森林圖

圖3 PCI治療組與CABG治療組比較的心源性死亡率森林圖

2.3.5 再次CABG治療率共納入7個(gè)RCT，11 410例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.042，I2=54.1%；采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：PCI治療組與CABG治療組相比再次CABG治療率顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=11.44，95%CI：7.61～17.21，P＜0.001）（圖6）。

圖4 PCI治療組與CABG治療組比較的心肌梗死發(fā)生率森林圖

圖5 PCI治療組與CABG治療組比較的卒中發(fā)生率森林圖

圖6 PCI治療組與CABG治療組比較的再次CABG治療率森林圖

圖7 PCI治療組與CABG治療組比較的再次PCI治療率森林圖

2.3.6 再次PCI治療率共納入6個(gè)RCT，11 018例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.000，I2=77.6%；采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：PCI治療組與CABG治療組相比再次PCI治療率顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=3.44，95%CI：2.87～4.11，P＜0.001）（圖7）。

2.4 敏感性分析本篇薈萃分析進(jìn)行敏感性分析，剔除隨訪(fǎng)時(shí)間較短的研究（隨訪(fǎng)時(shí)間＜1年），對(duì)剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量并未發(fā)生明顯變化；剔除低質(zhì)量研究（Jadad評(píng)分＜4分），對(duì)剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量并未發(fā)生明顯變化；剔除小樣本研究（樣本量＜100），對(duì)剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量亦未發(fā)生明顯變化。

2.5 亞組分析本篇薈萃分析根據(jù)隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)行亞組分析。隨訪(fǎng)時(shí)間＜1年的共納入1個(gè)研究[22]，隨訪(fǎng)時(shí)間為1年的共納入7個(gè)研究[11,12,14,16-18,20]，隨訪(fǎng)時(shí)間為3年的共納入1個(gè)研究[13]，隨訪(fǎng)時(shí)間為5年的共納入5個(gè)研究[15,19,21,23,24]。具體亞組分析結(jié)果：①PCI治療組1年全因死亡率較CABG組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.76，95%CI：0.61～0.95，P=0.015）；1年心肌梗死發(fā)生率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.87，95%CI：0.75～1.01，P=0.074）；1年卒中發(fā)生率較CABG組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.76，95%CI：0.61～0.95，P=0.015）；1年內(nèi)需再次CABG治療率較CABG治療組顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=7.62，95%CI：4.66～12.46，P=0.000）；1年內(nèi)需再次PCI治療率較CABG治療組顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=3.94，95%CI：3.13～4.96，P=0.000）。②CABG治療組5年全因死亡率較PCI治療組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.38，95%CI：1.16～1.65，P=0.000）；5年心源性死亡率較PCI治療組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.36，95%CI：1.04～1.79，P=0.026）；5年心肌梗死發(fā)生率較PCI治療組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.88，95%CI：1.49～2.32，P=0.000）；5年卒中發(fā)生率較PCI治療組顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.63，95%CI：0.45～0.88，P=0.007）；5年內(nèi)需再次CABG治療率較PCI治療組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=21.62，95%CI：9.60～48.71，P=0.000）；5年內(nèi)需再次PCI治療率較PCI治療組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.58，95%CI：1.95～3.40，P=0.000）。

2.6 發(fā)表偏倚采用Egger檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果示全因死亡率納入研究未顯示發(fā)表性偏倚（P=0.533），心源性死亡率納入研究未顯示發(fā)表性偏倚（P=0.922），心肌梗死發(fā)生率納入研究未顯示發(fā)表性偏倚（P=0.614），卒中發(fā)生率納入研究未顯示發(fā)表性偏倚（P=0.783），需再次CABG治療率納入研究未顯示發(fā)表性偏倚（P=0.051），需再次CABG治療率納入研究可能存在一定的發(fā)表性偏倚（P=0.018）。以心肌梗死發(fā)生率為例，漏斗圖見(jiàn)圖8。

圖8 基于心肌梗死發(fā)生率的漏斗圖（P=0.614）

3 討論

既往冠心病多支血管病變的治療以外科CABG為主要治療措施，但近年來(lái)，隨著藥物洗脫支架的不斷更新?lián)Q代以及新一代支架的顯著優(yōu)勢(shì)，使得介入治療在臨床中的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。甚至有逐步取代外科CABG治療的趨勢(shì)。但介入治療是否真的可以取代CABG在多支血管病變中的作用還需進(jìn)一步研究。

本篇薈萃分析共納入14個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，總計(jì)16 309例患者，納入研究總體質(zhì)量較高。既往研究結(jié)果顯示CABG治療可顯著降低多支血管病變患者的腦血管事件發(fā)生率[25,26]，但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與PCI治療相比，不論是隨訪(fǎng)1年還是5年CABG治療組患者均具有更高的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示與PCI治療相比，CABG治療術(shù)后再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，該結(jié)果與既往研究結(jié)果一致[27]。本篇薈萃分析根據(jù)隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI介入治療可顯著降低患者1年內(nèi)死亡率，但5年死亡率及心肌梗死再發(fā)率相比CABG治療患者顯著增高。因此介入治療可使患者短期獲益，但長(zhǎng)期獲益不如CABG治療。

本偏薈萃分析仍存在一定的局限性：①缺乏灰色文獻(xiàn)資料，如未發(fā)表的研究資料。②納入的部分文獻(xiàn)未明確提及隨機(jī)抽樣的方法及分配隱藏，納入研究均未設(shè)盲，因此仍存在一定的選擇性偏倚和實(shí)施偏倚的可能。③本篇薈萃分析納入的研究隨訪(fǎng)時(shí)間仍較短，兩種治療策略的長(zhǎng)期效果（5～10年）仍然不明確，還需臨床延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)一步觀(guān)察研究。

與CABG治療相比，PCI介入治療可顯著降低冠心病多支血管病變患者術(shù)后卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)增加了患者術(shù)后需再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析結(jié)果顯示，PCI介入治療可以顯著降低患者1年內(nèi)死亡率，但5年死亡率及心肌梗死再發(fā)率顯著增高。上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量RCT加以驗(yàn)證。