注射用核糖核酸Ⅱ安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究

崔海珍，畢鐵琳，于 倩，郭義明

0 引言

注射用核糖核酸Ⅱ是一種免疫調(diào)節(jié)藥，用于胰腺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等癌癥的輔助治療，對(duì)乙型肝炎的輔助治療效果較好，也可用于因免疫功能低下引起的其他疾病。近年來(lái)，隨著注射用核糖核酸Ⅱ在臨床中的廣泛使用，有關(guān)注射用核糖核酸Ⅱ不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道逐漸增多。基于我院曾主持和參與中藥注射液的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究[1]，本研究采用病例-對(duì)照研究的方法，以藥品說(shuō)明書為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)注射用核糖核酸Ⅱ進(jìn)行上市后安全性再評(píng)價(jià)，觀察其在臨床使用中的適應(yīng)證、用法用量、合并用藥、不良反應(yīng)等情況，為其在臨床使用中加強(qiáng)安全性管理、修訂和完善說(shuō)明書提供參考。

1 資料與方法

1.1 監(jiān)測(cè)對(duì)象 以2016年7月至2017年3月我院使用注射用核糖核酸Ⅱ的1 800例住院患者作為研究隊(duì)列。注射用核糖核酸Ⅱ由吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)，規(guī)格：100 mg。

1.2 ADR/ADE監(jiān)測(cè)內(nèi)容 設(shè)定病例組、對(duì)照組，對(duì)臨床應(yīng)用注射用核糖核酸Ⅱ的住院病例進(jìn)行不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)期間，所有病例均不干預(yù)臨床用藥，用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例收集嚴(yán)格依照藥品不良反應(yīng)定義，通過(guò)不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，測(cè)算注射用核糖核酸Ⅱ的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) ①基本資料：患者基本人口學(xué)資料、食品/藥品過(guò)敏史、個(gè)人史、家族史、臨床診斷等。②協(xié)變量資料：給藥劑量、溶媒、滴注速度、使用頻次、使用療程、合并用藥、不良反應(yīng)等。③ADR/ADE調(diào)查指標(biāo)：名稱、發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)(包括癥狀、體征)，臨床檢驗(yàn)指標(biāo)；ADR/ADE處理、轉(zhuǎn)歸；疑似藥品名稱、用法用量、生產(chǎn)廠家、批號(hào)等；關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等。

1.4 質(zhì)量控制 集中觀察前，對(duì)所有參與研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，包括研究背景、研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)；培訓(xùn)觀察表填寫，使原始數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、及時(shí)、準(zhǔn)確。明確調(diào)查員及協(xié)調(diào)員的資質(zhì)與職責(zé)標(biāo)準(zhǔn)，制定相關(guān)調(diào)查流程，成立質(zhì)控小組，對(duì)出現(xiàn)的嚴(yán)重ADR/ADE及有疑問(wèn)的病例進(jìn)行鑒別和判斷。

1.5 數(shù)據(jù)管理 本研究的數(shù)據(jù)采集工具為觀察表，觀察表由協(xié)調(diào)員審核無(wú)誤后，原件留在集中監(jiān)測(cè)醫(yī)院進(jìn)行保管，復(fù)印件由申辦方進(jìn)行保管。建立專用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，網(wǎng)址為http://jlhs.evahealth.net。對(duì)數(shù)據(jù)錄入人員統(tǒng)一培訓(xùn)，提交的數(shù)據(jù)由數(shù)據(jù)庫(kù)管理人員定期檢查，若數(shù)據(jù)錄入不符合標(biāo)準(zhǔn)或字段有錯(cuò)誤，系統(tǒng)撤回該病例數(shù)據(jù)，需重新錄入并注明更正理由。提交成功后，觀察表將被鎖定，不允許更改。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)患者的一般信息采用頻數(shù)分析方法，對(duì)發(fā)生的ADR/ADE特征進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 監(jiān)測(cè)情況及ADR/ADE發(fā)生率 我院2016年7月至2017年3月，共收集有效“注射用核糖核酸Ⅱ上市后不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)篩選卡”1 800份，發(fā)生ADR 4例，ADR發(fā)生率為0.22%，根據(jù)SFDA發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》判定為偶見ADR。1 800例觀察病例中，男996例，女804例，患者年齡15～100歲，平均年齡59.5歲，用藥高峰年齡段為50～69歲，出現(xiàn)的4例不良反應(yīng)患者年齡均>50歲。見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡分布情況(例，%)

2.2 用藥科室及療程 本次觀察期間涉及14個(gè)臨床科室，其中普外科、泌尿外科、乳腺外科、腫瘤血液科、胸外科用藥以癌癥的輔助治療為主。說(shuō)明書中沒(méi)有記載注射用核糖核酸Ⅱ的用藥療程，在本次觀察的1 800例患者中用藥療程最短為1 d，最長(zhǎng)為126 d，平均用藥療程6.1 d。見表2。

2.3 臨床診斷及合并疾病 4例發(fā)生ADR患者的臨床診斷為結(jié)腸癌、左側(cè)胸壁占位性病變等，合并疾病有冠狀動(dòng)脈性心臟病、高血壓等。見表3。

表2 用藥科室及療程分布(例)

表3 ADR患者臨床診斷分布(例，%)

2.4 ADR表現(xiàn) 1個(gè)ADR病例有多種臨床表現(xiàn)，4例ADR病例發(fā)生了10例次，分別為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、呼吸困難、頭暈、心悸。4例ADR中，3例為一般ADR，1例為嚴(yán)重ADR，無(wú)新的ADR發(fā)生。ADR涉及系統(tǒng)包括全身性損害等。見表4。

2.5 ADR處理及轉(zhuǎn)歸 4例患者發(fā)生ADR后均給予停藥處理，1例停藥后30 min癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，3例停藥后采用藥物對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，處理ADR的藥品有異丙嗪注射液、地塞米松注射液、維生素C注射液、葡萄糖酸鈣注射液。4例患者ADR癥狀好轉(zhuǎn)后均未再次使用此藥品。

表4 ADR臨床表現(xiàn)(例，%)

2.6 出現(xiàn)ADR時(shí)間及轉(zhuǎn)歸時(shí)間 4例患者出現(xiàn)ADR時(shí)間，1例為用藥30 min內(nèi)，2例為用藥30～60 min，1例為用藥第17天。注射用核糖核酸Ⅱ用藥后發(fā)生的ADR全部好轉(zhuǎn)，3例為停藥及對(duì)癥處理后30 min好轉(zhuǎn)，1例為停藥當(dāng)天好轉(zhuǎn)，具體轉(zhuǎn)歸時(shí)間不詳。

2.7 用藥特征及合并用藥 根據(jù)注射用核糖核酸Ⅱ藥品說(shuō)明書，4例發(fā)生ADR患者用藥的適應(yīng)證、劑量、用法用量均符合要求。說(shuō)明書中未指明滴注速度，臨床用藥中對(duì)于老年患者使用安全滴注速度20～40滴/min，用藥前后特別是聯(lián)合使用中藥注射劑時(shí)均采用沖管處理，不存在續(xù)滴現(xiàn)象。發(fā)生ADR的患者合并用藥為抗菌藥物(如頭孢替唑鈉、氨曲南)，保肝藥物(如舒肝寧針、復(fù)合輔酶針)，抗腫瘤藥物(如艾迪針)，活血化瘀藥物(如丹參針、紅花黃色素針)，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物(如鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、單唾液酶四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、復(fù)方三維B)，調(diào)節(jié)免疫藥物(如胸腺五肽)，骨質(zhì)疏松藥物(如復(fù)方骨肽針)等，發(fā)生ADR前后聯(lián)合使用上述藥物并無(wú)任何不良反應(yīng)，可排除合并用藥引起的ADR。

3 討論

3.1 核糖核酸致不良反應(yīng)機(jī)制 注射用核糖核酸是從動(dòng)物組織中提取得到的RNA，屬于生物制品，具有生理活性。其中，注射用核糖核酸Ⅱ是從動(dòng)物內(nèi)臟(牛胰腺)或淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞中提取的。其調(diào)節(jié)免疫作用的機(jī)制：①激活T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量淋巴因子和殺傷細(xì)胞，增強(qiáng)能力，提高水平。②誘導(dǎo)高滴度的干擾素，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[2]。作為生物制品，成分除了RNA外，還有蛋白質(zhì)、DNA、多糖、脂類及提取過(guò)程中殘留的有機(jī)溶劑。雖然提取設(shè)備及提取工藝不斷更新，并且國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)有嚴(yán)格控制，但實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，殘留溶劑控制較為穩(wěn)定，而蛋白質(zhì)雜質(zhì)的含量控制需進(jìn)一步優(yōu)化。因此，核糖核酸生產(chǎn)過(guò)程中可能帶入異種蛋白質(zhì)，注射進(jìn)入人體后，作為完全抗原導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生抗原體反應(yīng)[3]。

3.2 不良反應(yīng)分析 注射用核糖核酸Ⅱ說(shuō)明書中記載，本品可引起頭暈、惡心、胸悶、心悸、蕁麻疹及體溫升高等不良反應(yīng)。本研究以“核糖核酸”、“過(guò)敏反應(yīng)”、“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中，收集1990年1月至2017年9月有關(guān)注射用核糖核酸Ⅱ引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，結(jié)果檢索到文獻(xiàn)19篇，納入病例報(bào)道62例。統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生年齡，<40歲4例，41～50歲14例，51～60歲22例，61～70歲12例，>70歲10例。藥物靜脈滴注濃度，100 mg/250 ml 8例，150 mg/250 ml 3例，200 mg/250 ml 5例，300 mg/250 ml 1例，100 mg/100 ml 1例，100 mg/50 ml 1例，300 mg/100 ml 1例，150 mg/500 ml 2例，肌注濃度100 mg/3 ml 1例，其余39例未標(biāo)注輸注濃度。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，發(fā)生在用藥5 min內(nèi)、6～15 min、16～60 min、60 min后的分別為12、17、28、4例。我院發(fā)生的4例不良反應(yīng)中，有3例年齡為50～70歲，與文獻(xiàn)中主要不良反應(yīng)發(fā)生群體相吻合。根據(jù)文獻(xiàn)分析，不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物濃度無(wú)線性關(guān)系，文獻(xiàn)中發(fā)生不良反應(yīng)的藥物濃度主要集中在低、中濃度，高濃度引起的不良反應(yīng)報(bào)道僅有1例，而我院有3例不良反應(yīng)藥物濃度為300 mg/100 ml。我院4例不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)相符，大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在用藥后60 min內(nèi)。

3.3 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的必要性 隨著藥物科學(xué)的發(fā)展，生化藥物在醫(yī)療市場(chǎng)中所占的份額不斷擴(kuò)大，主要集中在心血管疾病、糖尿病、肝炎、腫瘤、免疫性疾病等方面。雖然生化藥品在上市前已有相關(guān)的臨床研究，但其結(jié)果有一定的局限性，如臨床病例數(shù)、疾病種類、患者年齡、觀察時(shí)間、合并用藥、用藥人群等，導(dǎo)致隨著使用規(guī)模的擴(kuò)大，藥品ADR/ADE報(bào)道出現(xiàn)。2005年至今，已有胰島素注射液[4]、小牛血清去蛋白注射液[5-6]、甘露聚糖肽[7-8]、單克隆抗體藥物等[9]引起ADR/ADE的報(bào)道。因此，2015年，國(guó)家總局辦公廳下發(fā)《關(guān)于加強(qiáng)生化藥品質(zhì)量監(jiān)管的通知》，食藥監(jiān)辦藥監(jiān)[2015]79號(hào)，以此通過(guò)強(qiáng)化行政管理，促使生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步完善藥品說(shuō)明書。藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)即不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，目的是考察藥品在人群中發(fā)生的新的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以及在人群中長(zhǎng)期應(yīng)用而產(chǎn)生的不良反應(yīng)[10]。本次監(jiān)測(cè)采用醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)模式，觀察住院患者的用藥情況及ADR/ADE發(fā)生情況，能客觀評(píng)價(jià)注射用核糖核酸Ⅱ臨床用藥的安全性，為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供臨床安全性數(shù)據(jù)、修改藥品說(shuō)明書提供依據(jù)。

4 結(jié)論

通過(guò)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方法對(duì)注射用核糖核酸Ⅱ進(jìn)行臨床觀察研究，發(fā)現(xiàn)該藥物安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，發(fā)生的4例不良反應(yīng)均按說(shuō)明書用藥，屬于偶見不良反應(yīng)。雖然病例數(shù)方面有一定的局限性，但對(duì)于指導(dǎo)臨床合理用藥及對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提高產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制有較大的指導(dǎo)意義。