一種預(yù)測(cè)miRNA與疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的矩陣分解算法

劉曉燕，陳希，郭茂祖,2，車凱，王春宇

（1. 哈爾濱工業(yè)大學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150001; 2. 北京建筑大學(xué) 電氣與信息工程學(xué)院，北京 100044）

MicroRNAs(miRNAs)是一類很小的內(nèi)源性非編碼RNA，長(zhǎng)度約為20～24個(gè)核苷酸，通過堿基配對(duì)與其靶向的mRNA的3'端非編碼區(qū)相結(jié)合，導(dǎo)致靶mRNA的降解或翻譯抑制，從而在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達(dá)[1-3]。越來越多的證據(jù)表明，miRNA在免疫反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄、增殖、分化、信號(hào)傳導(dǎo)和胚胎發(fā)育等[4-7]生物過程中起著重要的作用，miRNA突變、miRNA的生物合成和miRNA與其靶mRNA的功能失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致各種疾病。因此，識(shí)別miRNA與疾病之間的互作關(guān)系至關(guān)重要。早期研究采用生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法確定miRNA與特定疾病的關(guān)系，然而生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)、成本高。因此計(jì)算生物學(xué)方法分析、預(yù)測(cè)miRNAs和疾病的關(guān)聯(lián)問題成為了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

1 相關(guān)工作

目前，miRNA和疾病的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)主要分為基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的方法和機(jī)器學(xué)習(xí)的方法。

基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的研究方法建立在“功能相似的miRNA調(diào)控的疾病也比較相似，反之亦然[8-9]”這個(gè)假設(shè)基礎(chǔ)上，文獻(xiàn)[10-19]就此展開了一系列研究工作。2010年，Jiang等[10]首次提出一種計(jì)算方法，構(gòu)建功能相關(guān)miRNA網(wǎng)絡(luò)和人類疾病表型-miRNA網(wǎng)絡(luò)，將人類的miRNA組按照與疾病關(guān)聯(lián)得分的大小排序，預(yù)測(cè)miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)。這是以前用基于網(wǎng)絡(luò)的方法預(yù)測(cè)與疾病相關(guān)的編碼蛋白基因的合理延伸。2010年，Jiang等[11]又提出一種基于基因組數(shù)據(jù)融合的新方法，用樸素貝葉斯模型融合多種來源的數(shù)據(jù)，構(gòu)建一個(gè)模型預(yù)測(cè)基因之間的功能相關(guān)性。分別用兩個(gè)向量表示疾病與基因之間的關(guān)聯(lián)、miRNA與靶基因之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)于給定的疾病，計(jì)算其與每個(gè)miRNA的相似得分，并從高到低排序，最高得分為與該疾病相關(guān)的miRNA。Chen等[12]將隨機(jī)游走算法應(yīng)用到miRNA-miRNA功能相似網(wǎng)絡(luò)，在給定的種子結(jié)點(diǎn)處開始，將已知的關(guān)聯(lián)關(guān)系的大小作為轉(zhuǎn)移概率，模擬網(wǎng)絡(luò)中當(dāng)前結(jié)點(diǎn)擴(kuò)散到其鄰結(jié)點(diǎn)的過程，以此來挖掘網(wǎng)絡(luò)中可能潛在的關(guān)聯(lián)關(guān)系。Chen等[13]在2013年又提出一種基于相似度的方法，分為3個(gè)策略：基于miRNA的相似度推斷 (miRNA-based similarity inference，MBSI)、基于表型的相似度推斷(phenotype-based similarity inference，PBSI)和基于網(wǎng)絡(luò)一致性的推斷(networkconsistency-based inference，NetCBI)；Shi等[14]于2013年提出一種基于可重啟的隨機(jī)游走 (random walk with restart，RWR)算法的新方法，將疾病基因和miRNA靶基因映射到蛋白質(zhì)?蛋白質(zhì)互作(protein-protein interaction，PPI)網(wǎng)絡(luò)上，設(shè)置不同的種子應(yīng)用RWR算法；Xuan等[15]后又提出名為HDMP的方法——基于加權(quán)最相似k近鄰的方法，預(yù)測(cè)與疾病相關(guān)的miRNA；Xu等[16]主要通過比對(duì)miRNA與mRNA表達(dá)譜融合多種疾病的表型關(guān)聯(lián)，預(yù)測(cè)與癌癥相關(guān)的miRNA；2013年，Mork等[17]提出一種蛋白質(zhì)介導(dǎo)的預(yù)測(cè)方法，通過miRNA與蛋白質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)、蛋白質(zhì)與疾病之間的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)miRNA與疾病之間的關(guān)系；2016年，Sun等[19]提出了基于已知的miRNA-疾病網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湎嗨菩?，以挖掘更多潛在的與疾病相關(guān)的miRNA，利用二分投影的方法，來完成miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)工作。

到目前為止，基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的研究方法處理miRNAs和疾病的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)問題上，更多的傾向于基于已知的關(guān)聯(lián)關(guān)系來挖掘其中潛在的關(guān)系，而對(duì)缺少已知關(guān)聯(lián)信息的miRNAs和疾病，其結(jié)果往往呈現(xiàn)隨機(jī)化。

在機(jī)器學(xué)習(xí)方法研究上。2012年，Xu等[20]首先使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)miRNA與疾病之間的關(guān)系。這種方法旨在從大規(guī)模的反例中分辨出正例關(guān)聯(lián)，核心是從miRNA-疾病網(wǎng)絡(luò)中提取特征，訓(xùn)練一個(gè)SVM分類器。2013年，Jiang等[21]又通過構(gòu)建不同于Xu的特征集——一個(gè)關(guān)于miRNA信息的特征集和一個(gè)關(guān)于疾病表型信息的特征集，應(yīng)用此方法得到相近的結(jié)果。2014年，Chen等[22]提出一種半監(jiān)督的全局化方法(regularized least squares for mirna-disease association，RLSMDA)，在沒有負(fù)例集的情況下預(yù)測(cè)miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)。用正則化最小二乘法構(gòu)建一個(gè)連續(xù)的分類函數(shù)，表示每個(gè)miRNA與給定疾病相關(guān)的概率，對(duì)于未知相關(guān)miRNA的疾病，該方法也適用。

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法能夠取得與“基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)方法”相近或者更好結(jié)果，有的甚至很好地處理未知miRNA的疾病，例如RLSMDA。而機(jī)器學(xué)習(xí)主要受制于miRNAs與疾病特征的表示，以及對(duì)如何處理有正樣本數(shù)據(jù)的模型設(shè)計(jì)。

基于矩陣分解的算法用高維空間的向量解決了特征表示的問題，算法同時(shí)構(gòu)建miRNAs和疾病在高維空間的表示，并以此為基礎(chǔ)獲得其關(guān)聯(lián)關(guān)系，用迭代最小二乘法求解出最終的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的概率。這個(gè)求解思路來源于推薦系統(tǒng)中當(dāng)前所流行的矩陣分解方法，對(duì)解決類似的關(guān)聯(lián)關(guān)系預(yù)測(cè)問題在近年來也被證明非常有效。Shen[23]在2017年首次提出基于矩陣分解的方法對(duì)miRNAs和疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行預(yù)測(cè)，并取得了比Chen[22]更好的效果，但在其迭代求解的過程中，受到其損失函數(shù)的影響無法使用最小二乘法，導(dǎo)致其每個(gè)變量都需要迭代求解，這在同時(shí)要求多個(gè)變量迭代求解的情況下，其結(jié)果很大程度上依賴于初始解的選擇，在很多的情況下甚至無法收斂，算法的穩(wěn)定性難以保證。

本文提出的LMFMDA算法，首先構(gòu)建miRNAs相似性網(wǎng)絡(luò)、疾病相似性網(wǎng)絡(luò)和miRNA-疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)；進(jìn)而構(gòu)建矩陣分解算法模型，算法在利用迭代最小二乘法優(yōu)化求解的過程中，通過引入輔助miRNAs和疾病變量的方法，提高計(jì)算速度，解決收斂結(jié)果最優(yōu)的問題，確保算法的穩(wěn)定性。

2 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

在本節(jié)介紹LMFMDA算法所使用的數(shù)據(jù)和處理方法。數(shù)據(jù)來源如表1所示。

表 1 數(shù)據(jù)材料及其來源表題Table 1 Data materials and the sources

2.1 miRNAs功能相似度網(wǎng)絡(luò)

直接從MISIM數(shù)據(jù)庫(kù)獲得miRNAs的功能相似度網(wǎng)絡(luò)MS，網(wǎng)絡(luò)中miRNA之間的相似度被表示為[0, 1]的實(shí)數(shù)。

2.2 疾病語(yǔ)義相似性網(wǎng)絡(luò)

疾病的語(yǔ)義相似性通過MeSH得到，計(jì)算方法來自Wang[24]，假設(shè)疾病t是疾病d的一個(gè)祖先，或者 d=t，令：

疾病1和疾病2之間的語(yǔ)義相似性DS(d1,d2)即

2.3 miRNAs-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

在HMDD數(shù)據(jù)庫(kù)下載了現(xiàn)有的miRNAs-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)包含了378個(gè)疾病、571個(gè)miRNAs及其構(gòu)成的10 381個(gè)關(guān)聯(lián)關(guān)系。關(guān)聯(lián)矩陣R中，如果miRNA m(i)和疾病 d(j)被認(rèn)為有關(guān)，則 R(m(i)、d(j))為 1，否則，為 0。

2.4 數(shù)據(jù)融合

將上述3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行融合，最終得到了重合的446個(gè)miRNAs和322個(gè)疾病，和已經(jīng)確認(rèn)的5 152條miRNAs-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系。

在疾病上的分布如圖1所示。

圖1 miRNAs-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系在疾病中的分布圖Fig. 1 Distribution map of the miRNAs-disease association in diseases

在miRNA上的分布如圖2所示。

圖2 miRNAs-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系在miRNA中的分布圖Fig. 2 Distribution map of the miRNAs-disease association in miRNAs

3 LMFMDA算法模型

3.1 損失函數(shù)

本文中，引入了矩陣分解的思想來解決miRNAs-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系預(yù)測(cè)問題。

首先，通過整合miRNAs功能相似度網(wǎng)絡(luò)和疾病語(yǔ)義相似性網(wǎng)絡(luò)得到最終的miRNAs相似度矩陣MS和疾病相似度矩陣DS，以及已經(jīng)被實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的miRNAs-疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)R。

首先，對(duì)每個(gè)miRNA和疾病，給定它們?cè)诠潭ㄩL(zhǎng)度為k的維度空間的初始化投影向量，并以其內(nèi)積來表示miRNAs和疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系，可以用式(3)表示：式中：M是由m(本文中m=446)個(gè)k維列向量組成的k行m列的矩陣，同樣的，D是k行d列(本文中d=322)的矩陣。我們的目標(biāo)即是通過求解合適的M和D來最小化R′和真實(shí)關(guān)系R的距離，即

考慮到這樣的函數(shù)是二次的形式，在迭代優(yōu)化時(shí)很難化簡(jiǎn)為不含有自身變量的等式，這會(huì)使得在迭代的過程中無法取得最優(yōu)解，我們引入了輔助矩陣X和Y來進(jìn)行優(yōu)化，式(4)可以變形為

經(jīng)驗(yàn)性地，我們對(duì)需要約束的M、D加入二范數(shù)的約束，以防止模型陷入過擬合。最終的損失函數(shù)如式(6)所示：

3.2 優(yōu)化

我們采用迭代最小二乘的方式來優(yōu)化這個(gè)問題，先固定D、X、Y，求解M。對(duì)M求導(dǎo)，有

同樣，固定其他參數(shù)，分別求解D、X、Y，有：

3.3 關(guān)聯(lián)關(guān)系預(yù)測(cè)

3.4 算法框架

具體算法步驟如下：

1) 初始化miRNAs和疾病的向量矩陣M、D，以及輔助向量X、Y，并構(gòu)建損失函數(shù)；

2) 用迭代最小二乘法求解M和D；

3)根據(jù)M和D預(yù)測(cè)miRNAs-疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

算法框架如圖3所示。

圖3 LMFMDA算法模型框圖Fig. 3 The flow chat of LMFMDA algorithm model

3.5 復(fù)雜度分析

空間復(fù)雜度上，LMFMDA要求MS、DS、R、M、D、X和Y的存儲(chǔ)空間，其空間復(fù)雜度為

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)采用留一交叉驗(yàn)證方式進(jìn)行，對(duì)每個(gè)關(guān)系，將同一疾病下的未知關(guān)聯(lián)視為負(fù)例，當(dāng)前關(guān)聯(lián)視為正例，最終得到的AUC作為評(píng)價(jià)結(jié)果。

4.1 實(shí)驗(yàn)參數(shù)

miRNAs與疾病的向量矩陣M與D初始化為取值在[0, 1]上的隨機(jī)向量，X與Y分別初始化為等同于M和D。

4.2 結(jié)果評(píng)價(jià)

在第1節(jié)得到的446個(gè)miRNAs和322個(gè)疾病上分別實(shí)驗(yàn)了 RWRMDA[13]、RLSMDA[22]、CMFMDA[23]以及本文提出的LMFMDA算法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖4所示，LMFMDA的效果明顯好于其他3種方法。

圖4 RWRMDA、CMFMDA、RLSMDA和LMFMDA的AUC結(jié)果Fig. 4 The AUC results of RWRMDA, CMFMDA, RLSMDA and LMFMDA

4.3 分析

我們分別記錄了已知關(guān)聯(lián)數(shù)＞60的21個(gè)疾病的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見表2、表3)，以及已知關(guān)聯(lián)數(shù)=1的部分疾病的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。已知關(guān)聯(lián)數(shù)為1的疾病在進(jìn)行留一法實(shí)驗(yàn)時(shí)，會(huì)將唯一一個(gè)已知的關(guān)聯(lián)miRNA抹去，此時(shí)其已知關(guān)聯(lián)數(shù)變?yōu)?，可以用于考察算法在新疾病中的應(yīng)用效果。

表 2 高關(guān)聯(lián)疾病在不同算法下的AUC結(jié)果Table 2 The AUC results of high association diseases on different algorithm

續(xù)表2

表 3 新疾病在不同算法下的AUC結(jié)果Table 3 The AUC results of new diseases on different algorithm

可以看到，不論是在關(guān)聯(lián)數(shù)較多的疾病或關(guān)聯(lián)數(shù)極少的疾病上，LMFMDA均表現(xiàn)出了優(yōu)異的效果。

5 討論

在提出LMFMDA的損失函數(shù)前，曾試圖對(duì)每個(gè)miRNA和疾病標(biāo)注一個(gè)先驗(yàn)關(guān)聯(lián)值，作為第k+1維，也是不參與運(yùn)算的常數(shù)維。即：

然而其k值和AUC關(guān)聯(lián)關(guān)系如圖5所示。

圖5 帶常數(shù)維模型中k與AUC關(guān)系圖Fig. 5 The relation diagram of k and AUC in a model with constant dimensional

可以看到，在k＞100時(shí)，AUC值基本趨于穩(wěn)定。而對(duì)k=100維這樣的子空間來說，單獨(dú)的常數(shù)維并不會(huì)對(duì)結(jié)果有很大的影響，于是刪除了假設(shè)的先驗(yàn)關(guān)聯(lián)值，最終確定了預(yù)測(cè)模型。

6 結(jié)論

本文基于矩陣分解和迭代最小二乘的方法(LMFMDA)對(duì)miRNAs和疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行預(yù)測(cè)。首先對(duì)miRNAs相似度矩陣、疾病相似度矩陣和miRNAs-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行數(shù)據(jù)融合，采用迭代最小二乘法求解miRNAs和疾病的表達(dá)向量，最后利用miRNAs和疾病的表達(dá)向量完成對(duì)miRNA與疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的預(yù)測(cè)。同時(shí)，通過引入輔助miRNAs和疾病變量的方法，解決了收斂結(jié)果的最優(yōu)問題。實(shí)驗(yàn)顯示，LMFMDA在高關(guān)聯(lián)疾病和新疾病預(yù)測(cè)中相對(duì)于其他方法均取了較優(yōu)的結(jié)果。

綜上，本文提出的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)算法LMFMDA，一方面可以處理未知相關(guān)miRNAs的疾病、或者未知相關(guān)疾病的miRNAs；另一方面，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，LMFMDA算法在miRNAs和疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系預(yù)測(cè)上相較其他算法有更好的效果。