非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）

中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組 中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance, IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（non-alcoholic hepatic steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）、肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）[1-2]。NAFLD不僅可以導致肝病殘疾和死亡，還與代謝綜合征（metabolic syndrome, MetS）、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）、動脈硬化性心血管疾病以及結直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關。隨著肥胖和MetS的流行，NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝臟生物化學指標異常的首要原因。并且，越來越多的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）慢性感染者合并NAFLD[3-5]，嚴重危害人民生命健康。

為了規(guī)范NAFLD的診斷、治療、篩查和隨訪，中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組于2006年組織國內(nèi)有關專家制訂了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》（第1版），并于2010年第1次修訂[6]。近8年來，國內(nèi)外有關NAFLD診療和管理的臨床研究取得了很大進展，為此，中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組聯(lián)合中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會對本指南再次修訂。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在NAFLD診斷、治療、篩查和隨訪中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能涵蓋或解決NAFLD診療及管理的所有問題。臨床醫(yī)師在面對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據(jù)，認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制定合理的診療方案。鑒于NAFLD研究進展迅速，本指南將根據(jù)學科進展和臨床需要不斷更新和完善。

本指南根據(jù)推薦意見分級的評估、制定和評價（GRADE）系統(tǒng)，將循證醫(yī)學證據(jù)等級分為A、B和C 3個級別，推薦等級分為1和2兩個級別，見表1。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級

一、 術 語

本指南用到的術語及其定義見表2、表3。

二、流行病學和篩查

NAFLD是全球最常見的慢性肝病，普通成人NAFLD患病率介于6.3%～45%[中位數(shù)25.2%，95%可信區(qū)間（CI）：22.1%～28.7%]，其中10%～30%為NASH[11]。中東地區(qū)和南美洲NAFLD患病率最高，非洲最低，包括中國在內(nèi)的亞洲多數(shù)國家NAFLD患病率處于中上水平（＞25%）[11]。來自上海、北京等地區(qū)的流行病學調(diào)查結果顯示，普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率10年期間從15%增加到31%以上，50～55歲以前男性患病率高于女性，其后女性的患病率增長迅速甚至高于男性[12]。1996—2002年期間上海某企業(yè)職工健康查體血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高者NAFLD檢出率從26%增至50%以上，NAFLD目前已成為健康體檢血清ALT和γ-谷氨酰轉移酶（GGT）增高的主要原因[12]。中國香港成年人在3～5年內(nèi)NAFLD累計發(fā)生率為13.5%，但是重度肝脂肪變和進展性肝纖維化相對少見[13]。浙江省寧波市非肥胖成人NAFLD患病率和年發(fā)病率分別為7.3%和1.8%[14]。在152例肝活組織檢查證實的NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%；另一項101例肝活組織檢查證實的NAFLD患者中，NASH和肝硬化分別占54%和3%。合并MetS、T2DM的NAFLD患者通常肝組織學損傷嚴重，NASH和進展性肝纖維化檢出率高。

表2 非酒精性脂肪性肝病的相關定義[7-10]

表3 代謝綜合征的相關定義

中國NAFLD患病率變化與肥胖癥、T2DM和MetS流行趨勢相平行。目前我國成人總體肥胖、腹型肥胖、T2DM患病率分別高達7.5%、12.3%和11.6%。一方面，肥胖癥、高脂血癥、T2DM患者NAFLD患病率分別高達60%～90%，27%～92%和28%～70%；另一方面，NAFLD患者通常合并肥胖癥（51.3%，95% CI：41.4%～61.2%）、高脂血癥（69.2%，95% CI：49.9%～83.5%）、高血壓?。?9.3%，95% CI：33.2%～45.9%）、T2DM（22.5%，95% CI：17.9%～27.9%） 以 及MetS（42.5%，95% CI：30.1% ～ 56.1%）[15]。

與肥胖癥密切相關的富含飽和脂肪酸和果糖的高熱量膳食結構，以及久坐少動的生活方式同樣也是NAFLD的危險因素。腰圍增粗與IR和NAFLD的關聯(lián)高于皮下脂肪增多及人體質量指數(shù)（body mass index, BMI）增加。即使應用2000年世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)標準診斷超重和肥胖癥，BMI正常成人（瘦人）NAFLD患病率亦高達10%以上。瘦人NAFLD通常有近期體質量和腰圍增加的病史，高達33.3%的BMI正常的NAFLD患者存在MetS，NAFLD比BMI所反映的總體肥胖和腰圍所提示的腹型肥胖更能預測MetS。肌肉衰減綜合征（肌少癥）與瘦人和肥胖癥患者脂肪肝的發(fā)生都獨立相關。我國漢族居民NAFLD的遺傳易感基因與國外報道基本相似，PNPLA3 I148M和TM6SF2E167K變異與NAFLD及其嚴重程度相關，這類患者IR的特征不明顯[16]。此外，高尿酸血癥、紅細胞增多癥、甲狀腺功能減退、垂體功能減退、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征也是NAFLD發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素[17-20]。

推薦意見1：NAFLD是健康體檢肝臟生物化學指標異常的主要病因，血清ALT和GGT增高者應篩查NAFLD。（A1）

推薦意見2：肥胖癥、高甘油三酯（TG）血癥、T2DM和MetS患者需要通過肝臟生物化學和B型超聲篩查NAFLD。（A1）

推薦意見3：鑒于不健康的生活方式在NAFLD的發(fā)病中起重要作用，疑似NAFLD患者需調(diào)查飲食及運動習慣。（A1）

三、自然轉歸和隨訪

NAFLD患者起病隱匿且肝病進展緩慢，NASH患者肝纖維化平均7～10年進展一個等級，間隔纖維化和肝硬化是NAFLD患者肝病不良結局的獨立預測因素。在包括1495例NAFLD隨訪17 452人/年的系統(tǒng)綜述和Meta分析中，全因死亡特別是肝病死亡風險隨著肝纖維化的出現(xiàn)及程度加重而顯著增加[21]。非酒精性肝脂肪變患者隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅為0.6%～3%，而NASH患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%～25%。合并MetS和（或）血清ALT持續(xù)增高的NAFLD患者肝組織學分型更有可能是NASH，大約40.8%（95% CI：34.7%～47.1%）的NASH患者發(fā)生肝纖維化進展，平均每年進展0.09（95% CI：0.06～0.12）等級，NAFLD相關肝硬化和HCC通常發(fā)生于老年患者。年齡＞50歲、BMI＞ 30 kg/m2、 高 血 壓 病、T2DM、MetS是NASH患者間隔纖維化和肝硬化的危險因素。與肥胖的NAFLD患者相比，BMI＜25 kg/m2的NAFLD患者的肝臟炎癥損傷和纖維化程度相對較輕[22-23]。來自中國香港的307例肝活組織檢查證實的NAFLD患者在中位數(shù)49個月的隨訪中，6例死亡，2例并發(fā)HCC，1例肝功能衰竭，但這些不良結局都來自肥胖組[24]。合并高血壓病的NASH伴肝纖維化患者也是疾病進展的高危人群。NAFLD相關肝硬化患者代償期病程可以很長，一旦肝功能失代償或出現(xiàn)HCC等并發(fā)癥則病死率高。NAFLD與HCC之間有因果關系，NAFLD患者HCC發(fā)病率為0.29‰～0.66‰，危險因素包括隱源性肝硬化、MetS和T2DM，PNPLA3 rs738409 C＞G患者更易發(fā)生HCC[24]。NASH肝硬化患者發(fā)生HCC的風險顯著增加，應該定期篩查HCC，然而高達30%～50%的HCC發(fā)生在非肝硬化的NASH患者。鑒于非肝硬化的NASH患者并發(fā)HCC的總體風險低，暫不推薦對于尚無肝硬化的NAFLD和NASH患者篩查HCC。

在普通人群中，無論是血清ALT和GGT增高還是B型超聲診斷的NAFLD都顯著增加MetS和T2DM發(fā)病率。NAFLD患者隨訪5～10年T2DM風險增加1.86倍 （95% CI：1.76～1.95），MetS發(fā)病風險增加3.22 倍 （95% CI：3.05～3.41），心血管事件發(fā)病風險增加1.64倍 （95% CI：1.26～2.13）[25-26]。與對照人群相比，NAFLD患者全因死亡率顯著增高，主要死因是心血管疾病和肝外惡性腫瘤，NASH患者肝病死亡排名第3。即便有效控制MetS組分及其他傳統(tǒng)心血管疾病危險因素，NAFLD患者冠心病發(fā)病率仍然顯著增加；肝移植術后冠心病風險仍持續(xù)存在并成為影響患者預后的重要因素[27]。與無脂肪肝的對照人群相比，女性NAFLD患者冠心病和腦卒中的發(fā)病率顯著增高且起病年齡提前。盡管NAFLD與動脈硬化性心腦血管疾病的高發(fā)密切相關，但是并存的脂肪肝可能并不影響冠心病和腦梗死患者的預后[28-29]。NAFLD和NASH患者年肝病病死率分別為0.77‰（95% CI：0.33‰～1.77‰） 和11.77‰（95% CI：7.10‰～19.53‰），全因死亡率分別為15.44‰（95% CI：11.72‰～20.34‰）和25.56‰（95% CI：6.29‰～103.80‰）。此外，NAFLD特別是NASH還與骨質疏松、慢性腎臟疾病、結直腸腫瘤、乳腺癌等慢性病的高發(fā)密切相關[30-32]。HOMA穩(wěn)態(tài)模型檢測的IR（homeostasis model assessment IR, HOMA-IR） 增 高 的“ 瘦人”NAFLD和NASH同樣面臨代謝、心血管危險因素和肝病進展的風險。

推薦意見4：鑒于肥胖癥、高血壓病、T2DM和MetS是NAFLD患者疾病進展的危險因素，需加強這類患者代謝、心血管和肝病并發(fā)癥的監(jiān)測（B1），合并胰島素抵抗和（或）腹型肥胖的瘦人NAFLD同樣需要定期隨訪（B2）。

推薦意見5：鑒于NAFLD與T2DM互為因果，建議NAFLD患者定期檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白，甚至做口服糖耐量試驗，以篩查糖尿病。（A1）

推薦意見6：鑒于NAFLD患者心腦血管疾病相關病死率顯著增加，建議NAFLD患者定期評估心腦血管事件的發(fā)病風險。（A1）

推薦意見7：NASH肝硬化患者應該根據(jù)相關指南進行胃食管靜脈曲張和HCC的篩查（B1），目前尚無足夠證據(jù)推薦對NAFLD患者篩查結直腸腫瘤（C1）。

四、診斷與評估

NAFLD的診斷需要有彌漫性肝細胞脂肪變的影像學或組織學證據(jù)，并且要排除乙醇（酒精）濫用等可以導致肝脂肪變的其他病因。因無特異性癥狀和體征，大部分患者因偶然發(fā)現(xiàn)血清ALT和GGT增高或者影像學檢查結果顯示彌漫性脂肪肝而疑診為NAFLD。NAFLD的評估包括定量肝脂肪變和纖維化程度，判斷有無代謝和心血管危險因素及并發(fā)癥、有無肝臟炎癥損傷以及是否合并其他原因的肝病[33]。

1.“非酒精性”的界定：“非酒精性”是指無過量飲酒史（男性飲酒折合乙醇量＜30 g/d，女性＜20 g/d）和其他可以導致脂肪肝的特定原因。為此，在將肝組織學或影像學彌漫性脂肪肝歸結于NAFLD之前，需要除外酒精性肝?。╝lcoholic liver disease, ALD）、基因3型丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定肝病，并除外藥物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質激素等）、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥、脂質萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等導致脂肪肝的特殊情況[33]。在將血清氨基酸轉移酶（ALT、AST）和（或）GGT增高以及隱源性肝硬化歸結于NAFLD之前，需除外可以導致肝臟生物化學異常和肝硬化的其他原因。然而，“非酒精性”肝病的真實內(nèi)涵是指營養(yǎng)過剩、IR及其相關代謝紊亂誘導的慢性肝損傷。事實上，脂肪肝可由“非酒精”因素（IR和代謝紊亂）與乙醇（酒精）濫用、基因3型HCV感染等1種或多種病因共同導致，慢性HBV感染亦常因IR和代謝紊亂并發(fā)NAFLD，而NAFLD患者可能比對照人群更易發(fā)生藥物與中毒性肝損傷，各種原因的慢加急性肝功能衰竭可以發(fā)生在NASH背景上。臨床上，需要重視肥胖、T2DM、MetS在其他原因肝病患者肝臟損傷和肝硬化及HCC發(fā)病中的促進作用，并加強合并NAFLD的其他肝病患者代謝和心血管危險因素及其并發(fā)癥的防治。

2.肝脂肪變的診斷：病理學上的顯著肝脂肪變和影像學診斷的脂肪肝是NAFLD的重要特征，肝脂肪變及其程度與肝臟炎癥損傷和纖維化密切相關，并可預測MetS和T2DM的發(fā)病風險。常規(guī)的上腹部影像學檢查可以提供肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、腎臟等疾病診斷的有用信息，作出彌漫性脂肪肝、局灶性脂肪肝、不均質性脂肪肝的影像學診斷。B型超聲是臨床應用范圍廣泛的影像學診斷工具，根據(jù)肝臟前場回聲增強（“明亮肝”）、遠場回聲衰減，以及肝內(nèi)管道結構顯示不清楚等特征診斷脂肪肝。然而，B型超聲對輕度脂肪肝診斷的敏感性低，特異性亦有待提高，因為彌漫性肝纖維化和早期肝硬化時也可觀察到脂肪肝的典型特征[34]。受控衰減參數(shù)（CAP）是一項基于超聲的肝臟瞬時彈性成像平臺定量診斷脂肪肝的新技術，CAP能夠檢出5%以上的肝脂肪變，準確區(qū)分輕度肝脂肪變與中-重度肝脂肪變。然而，CAP與B型超聲相比容易高估肝脂肪變程度，當BMI＞30 kg/m2、皮膚至肝包膜距離＞25 mm以及CAP的四分位間距（IQR）≥40 dB/m 時，CAP診斷脂肪肝的準確性下降[35-38]。CAP區(qū)分不同程度肝脂肪變的診斷閾值及其動態(tài)變化的臨床意義尚待明確。X線計算機斷層攝影術（CT）和磁共振成像（MRI）檢查診斷脂肪肝的準確性不優(yōu)于B型超聲，主要用于彌漫性脂肪肝伴有正常肝島以及局灶性脂肪肝與肝臟占位性病變的鑒別診斷[34]。磁共振波譜分析（MRS）能夠檢出5%以上的肝脂肪變，準確性很高，缺點是花費高和難以普及。應用BMI、腰圍、血清TG和GGT水平等指標組合的脂肪肝指數(shù)、肝脂肪變指數(shù)等，對脂肪肝的診斷性能存在年齡、種族群體等差異，主要作為影像學診斷脂肪肝的替代工具用于流行病學調(diào)查和某些特殊的臨床情況。

3.脂肪性肝炎的診斷：鑒于NASH是單純性脂肪肝進展至肝硬化和HCC的中間階段且難以自行康復，在NAFLD患者中識別10%～30%的NASH更具臨床意義，然而現(xiàn)有影像學技術和實驗室檢查等無創(chuàng)方法不能準確診斷NASH。對于NAFLD初診患者，詳細了解BMI、腰圍、代謝性危險因素、并存疾病和血清生物化學指標，可以綜合判斷是否為NASH高危人群。MetS、血清ALT和細胞角蛋白-18（CK-18）（M30和M65）水平持續(xù)增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，需要進一步的肝活組織檢查結果證實[39]。血清ALT正常并不意味著無肝組織炎癥損傷，ALT增高亦未必是NASH。盡管存在創(chuàng)傷和并發(fā)癥，以及取樣誤差和病理觀察者之間差異等缺點，肝活組織檢查至今仍是診斷NASH的金標準。肝活組織檢查可準確評估肝脂肪變、肝細胞損傷、炎癥壞死和纖維化程度。肝脂肪變、氣球樣變和肝臟炎癥合并存在是診斷NASH的必備條件。歐洲脂肪肝協(xié)作組提出的SAF積分（肝脂肪變、炎癥活動和纖維化各自計分之和）比美國NASH臨床研究協(xié)作網(wǎng)推薦的NAFLD活動性積分（NAS）更能提高病理醫(yī)生診斷NASH的一致性，并減少觀察者之間的誤差[40]。這些積分系統(tǒng)是通過半定量評估NAFLD的主要病理學改變，從而對NAFLD進行病理分型和分期，以及臨床試驗時的療效評價。肝活組織檢查的費用和風險應與估計預后和指導治療的價值相權衡。

4.肝纖維化的評估：鑒于肝纖維化是惟一準確預測肝臟不良結局的肝臟病理學改變，在NAFLD患者中診斷顯著肝纖維化和肝硬化對預后判斷的價值大于區(qū)分單純性脂肪肝與NASH。許多因素可以影響NAFLD患者肝纖維化的動態(tài)變化，應用臨床參數(shù)和血清纖維化標志物不同組合的多種預測模型，可粗略判斷有無顯著肝纖維化（≥ F2）和進展期肝纖維化（F3，F(xiàn)4），其中NAFLD纖維化評分（NFS）的診斷效率可能最高。然而，現(xiàn)有的肝纖維化無創(chuàng)預測模型并不符合“診斷準確性報告標準”對診斷性檢測的質量要求。近年來，影像學技術的進展顯著提高了肝纖維化的無創(chuàng)評估能力[41]?；贔ibroScan的振動控制瞬時彈性成像（VCTE）檢測的肝臟彈性值（LSM）對NAFLD患者肝纖維化的診斷效率優(yōu)于NFS、APRI、FIB-4等預測模型，有助于區(qū)分無/輕度肝纖維化（F0，F(xiàn)1）與進展期肝纖維化（F3，F(xiàn)4），但是至今仍無公認的閾值用于確診肝硬化[42]。肥胖癥會影響FibroScan檢測成功率，高達25%的患者無法通過M探頭成功獲取準確的LSM值。此外，LSM值判斷各期纖維化的閾值需要與肝病病因相結合；重度肝脂肪變（CAP值顯著增高）、明顯的肝臟炎癥（血清氨基酸轉移酶 ＞5×正常值上限）、肝臟淤血和膽汁淤積等都可高估LSM值判斷肝纖維化的程度[43]?；贛RI的實時彈性成像（MRE）對NAFLD患者肝硬化診斷的陽性預測值與VCTE相似，但MRE陰性預測值更高[44]。當無創(chuàng)方法檢測結果高度疑似存在進展期肝纖維化時需要肝活組織檢查驗證，病理學檢查需明確描述肝纖維化的部位、數(shù)量，以及有無肝實質的重建和假小葉。高度可疑或確診肝硬化包括NASH肝硬化、NAFLD肝硬化以及隱源性肝硬化。

5.代謝和心血管危險因素評估：NAFLD與MetS互為因果，代謝紊亂不但與T2DM和心血管疾病高發(fā)密切相關，而且參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。疑似NAFLD患者需要全面評估人體學指標和血清糖脂代謝指標及其變化。鑒于心血管事件是影響NAFLD患者預后的主要因素，所有NAFLD患者都應進行心血管事件風險評估。建議采用改良的國際糖尿病聯(lián)盟的標準診斷MetS。對于NAFLD患者需要常規(guī)檢測空腹血糖和糖化血紅蛋白，甚至進一步作標準75 g葡萄糖口服糖耐量試驗（OGTT），篩查空腹血糖調(diào)節(jié)受損、糖耐量異常和糖尿病[45]。除了PNPLA3 I148M多態(tài)性相關的NAFLD以外，IR幾乎是NAFLD和NASH的共性特征。HOMA-IR是用于評價群體的IR水平的指標，計算方法如下：空腹血糖水平（FPG, mmol/L）×空腹血胰島素水平（FINS, mIU/L）/22.5，正常成人HOMA-IR指數(shù)大約為1。無糖調(diào)節(jié)受損和糖尿病的NAFLD患者可以通過HOMA-IR評估胰島素的敏感性，“瘦人”脂肪肝如果存在IR，即使無代謝性危險因素亦可診斷為NAFLD，隨訪中HOMA-IR下降預示NAFLD患者代謝紊亂和肝臟損傷程度改善。人體成分測定有助于發(fā)現(xiàn)常見于“瘦人”的隱性肥胖[體脂含量和（或）體脂占體質量百分比增加]和肌少癥。

推薦意見8：臨床疑診NAFLD和NASH時，需要排除過量飲酒、基因3型HCV感染、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎以及藥物性肝損傷等可以導致肝脂肪變的其他病因（A1），并判斷是否并存慢性乙型肝炎等肝臟疾病（B1）。

推薦意見9：慢性病毒性肝炎合并NAFLD以及NAFLD合并藥物性肝損傷，可能會導致更為嚴重的肝臟損傷，需要客觀評估代謝性危險因素在這類患者肝脂肪變和肝損傷中的作用。（B1）

推薦意見10：通過病理學和（或）影像學檢測結果發(fā)現(xiàn)的脂肪肝患者，除需檢測肝臟生物化學指標外，還應篩查代謝綜合征相關組分，并重視適量飲酒與代謝性危險因素在脂肪肝發(fā)病中的交互作用。（A1）

推薦意見11：HOMA-IR是評估無糖尿病人群胰島素抵抗的替代方法（A1），有助于體質量正常且無代謝危險因素的隱源性脂肪肝患者NAFLD的診斷（B2）。

推薦意見12：脂肪肝的影像學診斷首選B型超聲檢查（A1），B型超聲還可以提供額外的診斷信息。CAP是脂肪肝定量評估的替代工具（B1）。

推薦意見13：NASH的診斷需通過肝活組織檢查證實，診斷依據(jù)為肝細胞脂肪變合并氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥（A1）。建議根據(jù)SAF積分將NAFLD分為單純性脂肪肝、早期NASH（F0，F(xiàn)1）、纖維化性NASH（F2，F(xiàn)3）以及NASH肝硬化（F4）（C2）。

推薦意見14：合并MetS、T2DM、血清氨基酸轉移酶和（或）CK-18（M30，M65）持續(xù)增高的NAFLD患者是NASH的高危人群，建議通過肝活組織檢查明確診斷。（A2）

推薦意見15：血清肝纖維化標志物和評分系統(tǒng)以及肝臟瞬時彈性檢測可以用于排除NAFLD患者存在進展期肝纖維化（A2），并可用于隨訪監(jiān)測肝纖維化的進展（C2）。這些無創(chuàng)診斷方法即使聯(lián)合應用對間隔纖維化和早期肝硬化診斷的準確性也較低，建議用肝活組織檢查證實（B2）。

推薦意見16：當無創(chuàng)性檢測方法不能判斷脂肪性肝炎或血清生物化學指標異常的病因時，建議用肝活組織檢查協(xié)助診斷（B1）。在將隱源性肝硬化歸因于NAFLD肝硬化時需認真排除其他原因（C2）。

五、預防和治療

鑒于NAFLD是肥胖和MetS累及肝臟的表現(xiàn)，大多數(shù)患者肝組織學改變處于單純性脂肪肝階段，治療NAFLD的首要目標為減肥和改善IR，預防和治療MetS、T2DM及其相關并發(fā)癥，從而減輕疾病負擔、改善患者生活質量并延長壽命；次要目標為減少肝臟脂肪沉積，避免因“附加打擊”而導致NASH和慢加急性肝功能衰竭；對于NASH和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進展，減少肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生[33]。NAFLD患者的療效判斷需綜合評估人體學指標、血清生物化學指標以及B型超聲等肝膽影像學變化，并監(jiān)測藥物不良反應，從而及時調(diào)整診療方案。在治療和隨訪過程中，建議密切觀察患者的生活方式、體質量、腰圍和動脈血壓變化，每隔3～6個月復查血清生物化學指標和糖化血紅蛋白，6～12個月復查上腹部B型超聲。血清氨基酸轉移酶恢復正常和肝脂肪變消退，即使提示NASH改善也不代表肝纖維化程度不加劇。通過肝臟瞬時彈性成像、MRS、MRE動態(tài)觀察肝脂肪變和纖維化程度在NAFLD療效評估和新藥研發(fā)中的作用有待明確。定期肝活組織檢查至今仍是評估NASH和肝纖維化患者肝組織學變化的惟一標準，治療NASH的目標是脂肪性肝炎和纖維化程度都能顯著改善，至少要達到減輕肝纖維化而脂肪性肝炎不加劇，或者NASH緩解而纖維化程度不加重[46]。

1.改變不良生活方式：減少體質量和腰圍是預防和治療NAFLD及其合并癥最為重要的治療措施。對于超重、肥胖，以及近期體質量增加和“隱性肥胖”的NAFLD患者，建議通過健康飲食和加強鍛煉的生活方式教育糾正不良行為[47]。適當控制膳食熱量攝入，建議每日減少2092～4184 KJ（500～1000千卡）熱量；調(diào)整膳食結構，建議適量脂肪和碳水化合物的平衡膳食，限制含糖飲料、糕點和深加工精致食品，增加全谷類食物、ω-3脂肪酸以及膳食纖維攝入；一日三餐定時適量，嚴格控制晚餐的熱量和晚餐后進食行為[48-49]。避免久坐少動，建議根據(jù)患者興趣并以能夠堅持為原則選擇體育鍛煉方式，以增加骨骼肌質量和防治肌少癥。例如：每天堅持中等量有氧運動30 min，每周5次，或者每天高強度有氧運動 20 min，每周3次，同時做8～10組阻抗訓練，每周2次[50]。1年內(nèi)減重3%～5%可以改善MetS組分和逆轉單純性脂肪肝，體質量下降7%～10%能顯著降低血清氨基酸轉移酶水平并改善NASH，但是體質量下降10%以上并維持1年才能逆轉肝纖維化[51]，遺憾的是肥胖癥患者1年內(nèi)能夠減重10%以上者＜10%。包括臨床營養(yǎng)師、運動康復師在內(nèi)的多學科聯(lián)合策略對提高NAFLD患者參與生活方式干預項目的積極性并長期堅持至關重要，健康中國2030計劃的有效實施有望控制我國肥胖、T2DM和NAFLD的流行。

2.針對MetS的藥物治療：對于3～6個月生活方式干預未能有效減肥和控制代謝危險因素的NAFLD患者，建議根據(jù)相關指南和專家共識應用1種或多種藥物治療肥胖癥、高血壓病、T2DM、血脂紊亂、痛風等疾病，目前這些藥物對患者并存的NASH特別是肝纖維化都無肯定的治療效果。BMI≥30 kg/m2的成人和BMI≥27 kg/m2伴有高血壓病、T2DM、血脂紊亂等合并癥的成人可以考慮應用奧利司他等藥物減肥，但需警惕減肥藥物引起的不良反應。此外，應謹慎長期使用可能會增加患者體質量的藥物。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以安全用于NAFLD和NASH患者的高血壓病的治療。ω-3多不飽和脂肪酸雖可能安全用于NAFLD患者高TG血癥的治療，但是該藥對血清TG＞5.6 mmol/L患者的降脂效果不肯定，此時常需處方貝特類藥物降低血脂和預防急性胰腺炎，但需警惕后者的肝臟毒性[52]。除非患者有肝功能衰竭或肝硬化失代償，他汀可安全用于NAFLD和NASH患者降低血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平以防治心血管事件，目前無證據(jù)顯示他汀可以改善NASH和肝纖維化[53]。他汀使用過程中經(jīng)常出現(xiàn)的無癥狀性、孤立性血清ALT增高，即使不減量或停藥亦可恢復正常[53-54]。盡管二甲雙胍對NASH并無治療作用，但其可以改善IR、降低血糖和輔助減肥，建議用于NAFLD患者T2DM的預防和治療。人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物利拉魯肽不僅具備多重降糖機制，而且能夠減肥和改善IR，適合用于肥胖的T2DM患者的治療[55]。吡格列酮雖然可以改善NASH患者血清生物化學指標和肝臟組織學病變，但該藥在中國患者中長期應用的療效和安全性尚待明確，建議僅用于合并T2DM的NASH患者的治療[56]。

3.減肥手術：又稱代謝手術，不僅最大程度地減肥和長期維持理想體質量，而且可以有效控制代謝紊亂，甚至逆轉T2DM和MetS。國際糖尿病聯(lián)盟建議，重度肥胖（BMI≥40 kg/m2）的T2DM患者，以及中度肥胖（35 kg/m2≤BMI≤39.9 kg/m2）但保守治療不能有效控制血糖的T2DM患者都應考慮減肥手術[57]。輕度肥胖（BMI：30～34.9 kg/m2）患者如果保守治療不能有效控制代謝和心血管危險因素也可以考慮減肥手術。亞裔群體的BMI閾值應下調(diào)2.5 kg/m2。近10年全球減肥手術的數(shù)量持續(xù)增長，不管哪種類型的減肥手術都較非手術治療能最大程度地減肥，亞洲國家以袖狀胃切除術最為常用。合并NASH或代償期肝硬化不是肥胖癥患者減肥手術的禁忌證。減肥手術不但可以緩解包括纖維化在內(nèi)的NASH患者的肝組織學改變，而且可能降低心血管疾病病死率和全因死亡率，但其改善肝臟相關并發(fā)癥的作用尚未得到證實[58]。目前尚無足夠證據(jù)推薦減肥手術治療NASH，對于嚴重的或頑固性肥胖患者以及肝移植術后NASH復發(fā)的患者可以考慮減肥手術。亦可考慮給嚴重的病理性肥胖或減肥治療失敗的受體，以及合并肝纖維化的NASH供體進行減肥手術。

4.針對肝臟損傷的藥物治療：鑒于改變生活方式和應用針對MetS的藥物甚至減肥手術難以使NASH特別是肝纖維化逆轉，為此有必要應用保肝藥物保護肝細胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纖維化[59]。來自美國的臨床試驗結果顯示，維生素E （α-生育酚，800 IU/d）口服2年可以使無糖尿病的NASH成人血清氨基酸轉移酶恢復正常并顯著改善肝脂肪變和炎癥損傷[60]。然而，我國藥典并無大劑量維生素E治療慢性肝炎的適應證,并且長期大劑量使用維生素E的安全性令人擔憂。來自美國的臨床試驗結果顯示，奧貝膽酸顯著減輕NASH患者肝纖維化程度，但是該藥對脂代謝有不良影響，可導致皮膚瘙癢，并且其在NASH治療中的作用并未被日本的臨床試驗所證實[61]。目前在我國廣泛應用的水飛薊素（賓）、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二胺、還原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧膽酸等針對肝臟損傷的治療藥物安全性良好，部分藥物在藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝病等患者中已取得相對確切的療效[62-63]，但這些藥物對NASH和肝纖維化的治療效果仍需進一步的臨床試驗證實。在綜合治療的基礎上，保肝藥物作為輔助治療推薦用于以下類型NAFLD患者：① 肝活組織檢查確診的NASH；② 臨床特征、實驗室及影像學檢查提示存在NASH或進展性肝纖維化，例如：合并MetS和T2DM，血清氨基酸轉移酶和（或）CK-18持續(xù)升高，肝臟瞬時彈性檢查LSM值顯著增高；③ 應用相關藥物治療MetS和T2DM過程中出現(xiàn)肝臟氨基酸轉移酶升高；④ 合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建議根據(jù)肝臟損傷類型、程度以及藥物效能和價格選擇1種保肝藥物，療程需要1年以上。對于血清ALT高于正常值上限的患者，口服某種保肝藥物6個月，如果血清氨基酸轉移酶仍無明顯下降，則可改用其他保肝藥物。至今尚無有效藥物可推薦用于NASH患者預防肝硬化和HCC，咖啡、阿斯匹林、二甲雙胍、他汀等對肝臟的有益作用仍需臨床試驗證實。

5.肝臟移植手術：NAFLD對肝臟移植手術的影響涉及到移植的供體和受體兩大方面，我國目前已面臨脂肪肝作為供肝而出現(xiàn)的移植后肝臟原發(fā)性無功能的高發(fā)風險，而由于NASH導致的失代償期肝硬化、HCC等終末期肝病需進行肝臟移植的病例亦在不斷增多。NASH患者肝移植的長期效果與其他病因肝移植相似，特殊性主要表現(xiàn)為年老、肥胖和并存的代謝性疾病可能影響肝移植患者圍手術期或術后短期的預后，肝移植術后NAFLD復發(fā)率高達50%，并且有較高的心血管并發(fā)癥的發(fā)病風險[64-65]。為此，需重視NASH患者肝移植等待期的評估和管理，以最大程度為肝移植創(chuàng)造條件。肝移植術后仍須有效控制體質量和防治糖脂代謝紊亂，從而最大程度降低肝移植術后并發(fā)癥發(fā)生率。

6.減少附加打擊以免肝臟損傷加重：對于NAFLD特別是NASH患者，應避免極低熱卡飲食減肥，避免使用可能有肝毒性的中西藥物，慎用保健品。鑒于NAFLD患者偶爾過量飲酒可導致急性肝損傷并促進肝纖維化進展，而合并肝纖維化的NAFLD患者即使適量飲酒也會增加HCC發(fā)病風險，NAFLD患者需要限制飲酒并避免過量飲酒[66]。多飲咖啡和飲茶可能有助于NAFLD患者康復。此外，還需早期發(fā)現(xiàn)并有效處理睡眠呼吸暫停綜合征、甲狀腺功能減退癥、小腸細菌過度生長等可加劇肝臟損傷的并存疾病。

推薦意見17：提倡給NAFLD患者提供包括健康飲食、加強鍛煉和修正不良行為的生活方式干預的指導（C2），NAFLD患者1年內(nèi)減重5%以上可以改善血清生物化學指標和肝臟組織學病變（B1）。

推薦意見18：飲食指導應兼顧限制能量攝入、調(diào)整膳食結構和避免不良膳食行為（B1）。通過低熱量飲食伴或不伴體育鍛煉來減輕體質量，通常都可以減少肝臟脂肪沉積（A1）。

推薦意見19：中等量有氧運動和（或）阻抗訓練均可降低肝臟脂肪含量，可根據(jù)患者興趣以能夠長期堅持為原則選擇訓練方式。（B2）

推薦意見20：NAFLD患者雖要限制飲酒量，并嚴格避免過量飲酒（B1）；多飲咖啡和茶可能有助于NAFLD患者康復（C1）。

推薦意見21：除非有肝功能衰竭和失代償期肝硬化，NAFLD/NASH患者可以安全使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、ω-3多不飽和脂肪酸、他汀、二甲雙胍、吡格列酮等藥物治療代謝和心血管危險因素（C1）。

推薦意見22：肝活組織檢查證實的單純性脂肪肝患者僅需通過飲食指導及體育鍛煉來減輕肝臟脂肪沉積（B2），NASH特別是合并顯著肝纖維化患者則需應用保肝藥物治療（B1）。

推薦意見23：高度疑似NASH或進展期肝纖維化但無肝活組織檢查資料的NAFLD患者，也可考慮應用保肝藥物治療。（C1）

推薦意見24：至今尚無公認的保肝藥物可推薦用于NASH的常規(guī)治療，雙環(huán)醇、水飛薊素（賓）、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑、維生素E等對NASH的治療效果有待進一步臨床研究證實。（C1）

推薦意見25：目前尚未明確保肝藥物治療的最佳療程，建議選擇1種保肝藥物，連續(xù)使用1年以上。如果用藥6個月血清氨基酸轉移酶仍無明顯下降則建議改用其他保肝藥物。（C1）

推薦意見26：治療肥胖、MetS和T2DM的減肥手術可改善NASH患者的肝組織學表現(xiàn)（B1），但目前無足夠證據(jù)推薦減肥手術治療NASH（B1）。

推薦意見27：NAFLD/NASH不是肥胖癥患者減肥手術的禁忌證，除非有明確的肝硬化。（A1）

推薦意見28：NASH相關終末期肝病和肝細胞癌患者可以進行肝臟移植手術，肝臟移植總體生存率與其他病因肝臟移植相似，但是肝移植術后心血管相關病死率較高。（A1）

六、 存在的問題與展望

NAFLD是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病，與MetS、T2DM互為因果，共同促進肝硬化、HCC、冠心病、慢性腎病和結直腸腫瘤等肝外惡性腫瘤的高發(fā)。當前我國肥胖和MetS患病率增長迅速，NAFLD患病率已經(jīng)趕超歐美等發(fā)達國家并已成為我國肝病和代謝領域的新挑戰(zhàn)，對國民健康和社會發(fā)展構成嚴重威脅。NAFLD的防治不但是臨床醫(yī)學問題，而且也是預防醫(yī)學、社會醫(yī)學和衛(wèi)生行政主管部門共同面臨的重大課題?！敖】抵袊?030”的有序推進和實施，可望控制我國NAFLD及其相關疾病日趨嚴重的流行現(xiàn)狀，國家科技部、國家自然科學基金委、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會等部門資助的重大重點項目的順利完成則有望在NAFLD及其相關肝硬化和HCC的遺傳特征、發(fā)病機制、新藥研發(fā)、無創(chuàng)診斷等方面取得突破性進展。

當前，臨床醫(yī)生需加強基于影像學和（或）肝活組織檢查的NAFLD患者的隊列研究，加強NAFLD相關HCC分子機制以及潛在腫瘤學標志物和干預的轉化醫(yī)學研究，進一步探討我國兒童脂肪肝和乙型肝炎合并脂肪肝預后轉歸的特殊性。非侵入性方法診斷NASH和肝纖維化至今仍不能替代肝活組織檢查，需要加強血清學標志物、基因組學、蛋白質組學、糖組學、代謝組學，以及新興影像學技術的研發(fā)和臨床應用，而腸道穩(wěn)態(tài)結構和功能改變的研究可能為無創(chuàng)診斷和有效防治NASH提供新思路。我國傳統(tǒng)的膳食結構、鍛煉方式，以及益生元、益生菌、黃連素和廣泛使用的保肝藥物對NASH的治療效果需開展規(guī)范的臨床試驗來證實，并加強減肥手術治療NASH的效果和安全性，以及NASH患者肝臟移植圍手術期處理的臨床研究。這些研究結果都將為我國NAFLD的診療實踐提供新的證據(jù)，從而為國家衛(wèi)生政策的制定提供科學依據(jù)。

此外，當前國內(nèi)外有關NAFLD的指南眾多且更新迅速，在指導臨床實踐的同時亦帶來不少困惑。國內(nèi)外指南在藥物選擇和生活方式干預等方面存在差異，不同國家和地區(qū)的醫(yī)療模式、醫(yī)療保險體系和藥物可及性等方面亦差異顯著。歐美國家現(xiàn)有NASH臨床試驗的研究對象90%以上為歐美人種，這些藥物對于中國人的效果和安全性需要進一步驗證。當前需要加強醫(yī)務人員和大眾NAFLD防治知識的普及教育，及時更新科普版脂肪肝防治指南。臨床醫(yī)生需要認真學習和理性思考，結合自己的臨床經(jīng)驗和患者的具體情況，合理診療和科學管理好NAFLD患者?？傊覈鳱AFLD的有效防治任重而道遠，在各級政府支持和醫(yī)藥企業(yè)的參與下，三級醫(yī)院多學科聯(lián)合診療與一級醫(yī)療機構緊密合作，力爭創(chuàng)建中國特色的NAFLD防治和管理模式。

參加本指南撰寫和討論的專家名單：

（排名不分先后，按姓氏筆畫排序）

萬燕萍 馬 雄 王炳元 厲有名 任萬華

莊 輝 李良平 何方平 張 晶 陸倫根

陳東風 范建高 茅益民 周永健 鄭瑞丹

宓余強 趙彩彥 趙景民 南月敏 鐘碧慧

段鐘平 施軍平 袁平戈 徐可樹 徐有青

高 鑫 曾民德 韓 濤 魯曉嵐 謝 雯

虞朝輝 蔡 威 潘 勤 魏 來

編后語編輯部對所刊載內(nèi)容未作編輯加工，該指南首先在《實用肝臟病雜志》發(fā)表。