中國登革熱臨床診斷和治療指南

中華醫(yī)學會感染病學分會，中華醫(yī)學會熱帶病與寄生蟲學分會，中華中醫(yī)藥學會急診分會

一、前 言

登革熱是由登革病毒引起的急性傳染病，是全球傳播最廣泛的蚊媒傳染病之一。近年來，我國登革熱疫情逐漸由東南沿海地區(qū)向全國各地蔓延。我國登革熱的臨床及實驗室特征與國外地方性流行地區(qū)報道有較大差異，絕大多數(shù)患者為成人，重癥病例多為伴有基礎(chǔ)疾病的老年人，臨床醫(yī)師對登革熱早期診斷及重癥救治經(jīng)驗不足。為規(guī)范登革熱的診斷、治療和預(yù)防，中華醫(yī)學會感染病學分會、熱帶病與寄生蟲學分會和中華中醫(yī)藥學會急診分會等根據(jù)國內(nèi)外最新的循證醫(yī)學證據(jù)和2009年WHO新版《登革熱診療與防控指南》[1]、2014年國家衛(wèi)計委頒布的《登革熱診療指南》[2]及中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準《登革熱診斷》（WS216—2018）[3]，于2018年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《中國登革熱臨床診斷和治療指南》。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在登革熱診斷和治療中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能涵蓋或解決登革熱診治及管理中的所有問題。因此，臨床醫(yī)師在面對具體患者時，應(yīng)根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源制定合理的診療方案。

本指南中的證據(jù)等級分為A、B和C三個級別，推薦等級分為1和2兩個級別（根據(jù)GRADE分級修訂），見表1。

二、術(shù) 語

登革病毒：（Dengue virus, DENV）是登革熱的病原體，可分為4個血清型（DENV-1，2，3，4）。

NS 1蛋白（Non-structural protein 1, NS1）：登革病毒基因組編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白1，在病毒感染的早期大量分泌于患者血清中，可作為早期診斷的特異性指標。

抗體依賴感染增強作用（Antibody-dependent enhancement, ADE）：二次感染異型登革病毒可出現(xiàn)依賴抗體感染增強作用，是重癥發(fā)病機制之一。

輸入性病例和本地感染病例：輸入病例（Imported case）包括境外輸入病例和境內(nèi)輸入病例兩類。境外輸入病例指發(fā)病前14天內(nèi)到過登革熱流行的國家或地區(qū)的病例。境內(nèi)輸入病例是指發(fā)病前14天內(nèi)離開本縣區(qū)（現(xiàn)住址）、到過本縣區(qū)外的登革熱流行地區(qū)的病例。本地病例（Indigenous case）指發(fā)病前14天內(nèi)未離開本縣區(qū)（現(xiàn)住址）的登革熱病例[4]。

地方性流行（Endemic）：登革熱呈地方性流行的地區(qū)，登革病毒在人群和媒介伊蚊間持續(xù)傳播循環(huán)，疫情連年不斷；成人多已被感染，新發(fā)病例多為兒童；可出現(xiàn)多種登革病毒血清型循環(huán)。

重癥預(yù)警指征（Warning signs）：登革熱可能發(fā)生重癥的臨床及實驗室預(yù)警指標。

重癥登革熱 （Severe dengue）：登革熱的一種嚴重類型，臨床表現(xiàn)為嚴重出血、休克、嚴重臟器損傷等。

束臂試驗（Tourniquet test）：又稱為毛細血管脆性試驗。在前臂屈側(cè)肘彎下4 cm處畫一直徑5 cm的圓圈，用血壓計袖帶束于該側(cè)上臂，先測定血壓，然后使血壓保持在收縮壓和舒張壓之間，持續(xù)8 min后解除壓力。待皮膚顏色恢復(fù)正常時，計數(shù)圓圈內(nèi)皮膚出現(xiàn)新的出血點數(shù)，新出血點超過10個為束臂試驗陽性。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級

紅細胞比容（Haematocrit, HCT）：又稱紅細胞壓積，指紅細胞在血液中所占容積的比值。

輸液過量（Fluid overload）：重癥登革熱患者如靜脈補液過多、過快或補液種類不恰當導(dǎo)致呼吸困難、呼吸窘迫或急性肺水腫、大量胸腔積液和張力性腹水等表現(xiàn)。

三、流行病學和預(yù)防

（一）流行病學

登革熱患者、隱性感染者、帶病毒的非人靈長類動物是登革熱的主要傳染源。登革熱主要是經(jīng)媒介伊蚊叮咬吸血傳播。在我國傳播媒介主要為白紋伊蚊和埃及伊蚊。人群普遍易感，感染后有部分人發(fā)病[5，6]。感染登革病毒后，人體會對同型病毒產(chǎn)生持久的免疫，但對不同型病毒感染不能形成有效保護。再次感染不同型別登革病毒會引發(fā)非中和性交叉反應(yīng)抗體增加，引起抗體依賴增強作用（ADE），這是引起重癥登革熱發(fā)病的一個重要機制，也是登革熱疫苗研發(fā)的重要障礙之一[7]。

登革熱是世界上分布最廣的蟲媒病毒病，流行于全球熱帶及亞熱帶地區(qū)，尤其是在東南亞、太平洋島嶼和加勒比海等100多個國家和地區(qū)[8]。登革熱在過去的50年間發(fā)病率增加了30倍。據(jù)WHO估計全球約有25億人口面臨登革熱感染風險，每年WHO各成員國報告的病例數(shù)高達320萬人，已成為全球性的嚴重公共衛(wèi)生問題和重大疾病負擔[9，10]。

尚無證據(jù)表明我國存在登革熱地方性流行區(qū)。境外輸入病例常年可傳入我國各地，在華北以南、夏秋季伊蚊密度較高的季節(jié)，可導(dǎo)致本地感染病例發(fā)生和暴發(fā)流行。我國存在輸入性病例和本地感染病例兩種流行形式，輸入性病例常年存在，病例主要來源地為緬甸、老撾、菲律賓、泰國等東南亞國家和地區(qū)[11]。我國自1978年廣東省佛山市暴發(fā)登革熱流行以來，廣東、云南、海南、福建、廣西、浙江等省份曾發(fā)生登革熱暴發(fā)或流行[11，12]。1989年我國將登革熱納入乙類傳染病疫情管理，2013年云南邊境地區(qū)首次發(fā)生重癥登革熱暴發(fā)疫情[13]，2014年廣東等省區(qū)暴發(fā)大規(guī)模登革熱疫情，全國報告病例4.6萬余例，并出現(xiàn)較多重癥病例，病死率為1.3/萬，廣東等地區(qū)有呈現(xiàn)地方性流行的趨勢[14，15]。近年來，我國登革熱疫情有從熱帶亞熱帶的東南沿海向溫帶北方內(nèi)陸地區(qū)蔓延的趨勢，2013年河南省、2017年山東省均發(fā)生本地病例流行[12，16]。

在東南亞等常年有登革熱流行的國家，登革熱呈地方性流行，發(fā)病人群以兒童、青少年為主，老年人因已有多次感染，因此會對登革熱有一定的抵抗力，發(fā)病人群中性別上表現(xiàn)為男性多于女性[17]。但中國登革熱在各年齡組均有發(fā)病，發(fā)病人群主要為20～50歲組，而男女性別分布未見明顯差異，病例職業(yè)以家務(wù)、商業(yè)及待業(yè)為主[18]。

（二）預(yù)防[19]

登革熱主要預(yù)防措施是防蚊滅蚊，切斷傳播途徑，如殺滅成蚊，清除伊蚊的孳生地，做好個人防護，穿長袖衣褲，使用防蚊驅(qū)避劑等，同時及早發(fā)現(xiàn)病人（特別是發(fā)熱5天內(nèi)的病人），并對病人實行防蚊隔離措施尤其重要。我國目前尚無登革熱疫苗可用。

推薦意見1：本病目前沒有可使用的疫苗，早發(fā)現(xiàn)對防控有重大意義，因此詢問病例的流行病學史很重要。（B1）

推薦意見2：發(fā)病5天內(nèi)患者應(yīng)采取防蚊隔離治療措施，同時醫(yī)院收治病房周圍要立即殺滅成蚊，醫(yī)務(wù)人員需穿長袖衣褲，值班房安裝紗門和紗窗等預(yù)防蚊蟲叮咬。（C1）

四、病原學和發(fā)病機制

（一）病原學

登革病毒是登革熱的病原體，根據(jù)抗原性不同分為4個血清型（DENV-1，DENV-2，DENV-3和DENV-4），每種血清型登革病毒均可引起登革熱和重癥登革熱[1]。登革病毒屬黃病毒科（Flavivirade）黃病毒屬（Flavivirus），黃病毒屬成員還包括黃熱病毒、西尼羅病毒、寨卡病毒、乙型腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、圣路易腦炎病毒等重要人類病原體。登革病毒基因組為長約11 kb的單股正鏈RNA，兩端為非編碼區(qū)，內(nèi)部的單一開放讀碼框依次編碼3種結(jié)構(gòu)蛋白（C、prM/M和E）和7種非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）。登革病毒為球形顆粒，內(nèi)部為由衣殼蛋白C和基因組RNA構(gòu)成的核衣殼，外部為鑲嵌有病毒結(jié)構(gòu)蛋白prM和E的脂質(zhì)雙層膜，直徑為45～55 nm[20]。NS1蛋白是登革病毒編碼的重要非結(jié)構(gòu)蛋白，能夠以細胞內(nèi)、細胞膜和胞外分泌三種形式存在。臨床研究發(fā)現(xiàn)，登革病毒感染患者急性期血清中存在大量NS1蛋白，可作為早期實驗室診斷的特異性指標[21]。

登革病毒對熱敏感。超聲波、紫外線、0.05%甲醛溶液、乳酸、高錳酸鉀、龍膽紫等均可滅活病毒。病毒在pH7～9環(huán)境中最為穩(wěn)定，在-70 ℃或冷凍干燥狀態(tài)下可長期存活。

（二）發(fā)病機制

登革病毒經(jīng)伊蚊叮咬侵入人體后，在單核-吞噬細胞系統(tǒng)增殖后進入血液循環(huán)，形成第一次病毒血癥，然后再定位于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和淋巴組織中，在外周血單核細胞、組織中的巨噬細胞和肝臟的Kupffer細胞內(nèi)復(fù)制到一定程度，再次進入血液循環(huán)，引起第二次病毒血癥。登革病毒與機體產(chǎn)生的特異性抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，激活補體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血管通透性增加，血管擴張、充血，血漿蛋白及血液有形成分外滲，引起血液濃縮、出血和休克等病理生理改變。最近研究表明，登革病毒感染引起的細胞免疫作用及其產(chǎn)生的各種細胞因子介導(dǎo)免疫反應(yīng)，影響病程進展及疾病的轉(zhuǎn)歸。同時病毒可抑制骨髓中白細胞和血小板生成，導(dǎo)致白細胞及血小板減少。出血機制可能是血小板減少及其功能障礙、凝血因子消耗所致[6，20]。

由于缺乏理想的動物模型，重癥登革熱發(fā)病機制至今尚未完全闡明。所有4種血清型登革病毒均能引起重癥登革熱。登革病毒二次感染所致的抗體依賴感染增強作用（ADE）、細胞因子風暴、病毒毒力變異等宿主因素與病毒因素在重癥登革熱發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[22-26]。

重癥登革熱的病理生理改變主要是血管通透性增加和血漿外滲，并無明顯的毛細血管內(nèi)皮細胞損傷。血漿外滲是重癥登革熱的主要臨床表現(xiàn)，在熱退期，血漿大量進入腔隙中，血容量減少，血液濃縮，紅細胞比容增加，血壓下降，最終導(dǎo)致休克。休克是由血漿外滲導(dǎo)致血容量減少的低血容量性休克，末端血管收縮導(dǎo)致肢端冰涼，高舒張壓和脈壓差降低，在休克代償期舒張壓的升高是為了維護心肌的灌注[6，20]。

五、臨床特征 [1，2，27]

登革熱的潛伏期一般為1～14天，多數(shù)5～9天。

登革熱是一種全身性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。典型的登革熱病程分為三期，即發(fā)熱期、極期和恢復(fù)期。根據(jù)病情嚴重程度，登革熱分為普通登革熱和重癥登革熱兩種臨床類型。多數(shù)患者表現(xiàn)為普通登革熱，可僅有發(fā)熱期和恢復(fù)期，僅少數(shù)患者發(fā)展為重癥登革熱。

（一）病程及臨床表現(xiàn)

1.發(fā)熱期：患者通常急性起病，首發(fā)癥狀為驟起高熱，可伴畏寒，24小時內(nèi)體溫可達40 ℃。除發(fā)熱外，患者還可出現(xiàn)以下癥狀：頭痛，眼眶痛，全身肌肉、骨骼和關(guān)節(jié)疼痛，乏力，惡心、嘔吐以及納差，腹痛，腹瀉等胃腸道癥狀。發(fā)熱期一般持續(xù)3～7天。于病程第3～6天在顏面、四肢出現(xiàn)充血性皮疹或點狀出血疹，典型皮疹為四肢的針尖樣出血點，或融合成片的紅斑疹，其中可見有散在小片的正常皮膚，如紅色海洋中的島嶼，簡稱“皮島”等?？沙霈F(xiàn)不同程度的出血現(xiàn)象，如皮下或黏膜出血、注射部位瘀點瘀斑、牙齦出血、鼻衄及束臂試驗陽性等。

2.極期：極期通常出現(xiàn)在病程的第3～8天。此時期，部分患者可因毛細血管通透性增加導(dǎo)致明顯的血漿滲漏，可出現(xiàn)腹部劇痛、持續(xù)嘔吐、球結(jié)膜水腫、四肢滲漏征、胸腔積液和腹水等，癥狀嚴重者可引起休克，出現(xiàn)如低體溫、心動過速、四肢濕冷、脈搏細弱、脈壓縮小或測不到血壓等表現(xiàn)。隨著休克加重和持續(xù)，發(fā)生代謝性酸中毒、多器官功能障礙和彌散性血管內(nèi)凝血等，實驗室檢查可表現(xiàn)為進行性白細胞減少以及血小板計數(shù)迅速降低、紅細胞比容（HCT）升高以及白蛋白下降等。少數(shù)患者沒有明顯的血漿滲漏表現(xiàn)，但仍可出現(xiàn)嚴重出血（如皮下血腫、消化道出血、陰道出血、顱內(nèi)出血、咯血、肉眼血尿等），嚴重者可出現(xiàn)胸悶、心悸、心律失常、端坐呼吸，氣促、呼吸困難，嗜睡、煩躁、譫妄、抽搐、昏迷、行為異常、頸強直，腰痛、少尿或無尿，深度黃疸等嚴重臟器損害的表現(xiàn)。重癥登革熱患者死亡通常發(fā)生于極期開始后24～48小時。

3.恢復(fù)期：極期后的2～3天，患者病情好轉(zhuǎn)，胃腸道癥狀減輕，白細胞及血小板計數(shù)回升，進入恢復(fù)期。部分患者可見針尖樣出血點，可有皮膚瘙癢。

（二） 重癥登革熱的高危人群：

1.老人、嬰幼兒和孕婦；

2.伴有糖尿病、高血壓、冠心病、消化性潰瘍、哮喘、慢性腎病及慢性肝病等基礎(chǔ)疾病者；

3.伴有免疫缺陷病者。

（三）早期識別重癥病例的預(yù)警指征：

1.退熱后病情惡化或持續(xù)高熱一周不退；

2.嚴重腹部疼痛；

3.持續(xù)嘔吐；

4.胸悶、心悸；

5.昏睡或煩躁不安；

6.明顯出血傾向（黏膜出血或皮膚瘀斑等）；

7.少尿；

8.發(fā)病早期血小板快速下降；

9.血清白蛋白降低；

10.紅細胞比容升高；

11.心律失常；

12.胸腔積液、腹水或膽囊壁增厚等。

六、診 斷[1-3，27]

（一）實驗室診斷

1.血常規(guī)：白細胞和血小板計數(shù)減少，血小板計數(shù)下降幅度與病情嚴重程度成正比。HCT升高提示血液濃縮[28]。

2.血生化檢查：半數(shù)以上患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）輕度到中度升高，且AST的升幅較ALT明顯。部分患者BNP、心肌酶譜、肌鈣蛋白、血肌酐升高等[28]。

3.病原學及血清學檢測：應(yīng)在病程早期進行登革病毒核酸或NS1抗原、或IgM/IgG抗體檢測，有條件可進行病毒分型和病毒分離[29，30]。具體檢測方法及意義如下：

（1）應(yīng)用IgM捕捉酶聯(lián)免疫吸附試驗（Mac-ELISA）檢測登革病毒IgM抗體。意義：IgM抗體陽性，表示患者新近感染登革病毒，適用于登革熱早期診斷。

（2）應(yīng)用間接酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測登革病毒IgM抗體。意義：表示患者新近感染登革病毒，適用于登革熱早期診斷。

（3）酶聯(lián)免疫法檢測登革病毒NS1抗原。意義：陽性結(jié)果表示患者新近存在登革病毒感染，適用于登革熱早期診斷。

（4）用免疫熒光法（FA/IFA）檢測登革病毒IgG抗體。意義：陽性結(jié)果只能說明受檢者可能曾存在登革病毒感染，但血清抗體效價達1∶80或以上者有診斷參考意義，若恢復(fù)期血清抗體效價比急性期血清抗體效價有4倍或以上增長可確診最近存在登革病毒感染。

（5）TaqMan探針實時熒光PCR檢測登革病毒RNA。意義：此法為一種靈敏、特異、快速、低污染的登革病毒RNA檢測方法，可定性或定量檢測登革熱病人早期血清中的登革病毒。

（6）RT-PCR技術(shù)檢測登革病毒RNA及型別鑒定。意義：此法可對早期病例進行登革病毒的檢測及分型鑒定，基因擴增產(chǎn)物可進一步進行序列測定和分析。

（7）C6/36白紋伊蚊細胞分離登革病毒。意義：從病人血液、組織或成蚊中分離出登革病毒，可確診存在登革病毒感染，經(jīng)鑒定可確定病毒型別。

臨床標本的采集、保存及運送是關(guān)系到實驗室檢測結(jié)果準確性的重要環(huán)節(jié)，對于病毒分離及病毒核酸檢測尤為重要。盡量采集患者急性期和恢復(fù)期雙份血清，分別用無菌非抗凝管采集靜脈血2～5 ml，標本應(yīng)在4 ℃保存，并在24小時內(nèi)送實驗室分離血清。實驗室接到標本后，應(yīng)盡快進行檢測。對于不能及時進行病原學檢測的血清可冰凍于-70 ℃低溫保存，并盡量避免反復(fù)凍融；對用于血清學研究的標本應(yīng)放在-20 ℃保存。

推薦意見3：發(fā)病1～5天內(nèi)血液中檢測出登革病毒核酸及NS1抗原，或分離出登革病毒可確診。（A1）

推薦意見4：發(fā)病早期檢出IgM提示急性感染。（B1）[29]

推薦意見5：發(fā)病1周內(nèi)檢出IgG提示二次感染。（B1）[31]

（二）影像學診斷

1.胸腹部CT檢查可發(fā)現(xiàn)胸腔積液、心包積液、腹水，少數(shù)病例發(fā)現(xiàn)皮下血腫或滲出等；X線檢查可有心臟擴大。

2.腹部B超可發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚，腹水及肝脾腫大；心臟B超可發(fā)現(xiàn)心肌搏動減弱，嚴重者心臟擴大，左心射血分數(shù)降低。

3.頭顱CT和核磁共振可發(fā)現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)出血等。

推薦意見6：胸腹部CT或B超檢查發(fā)現(xiàn)胸腔積液、腹水及心包積液等提示血漿滲漏。（A1）

（三）心電圖檢查：可發(fā)現(xiàn)各種心律失常，傳導(dǎo)阻滯及非特異性ST段抬高，T波倒置等。

（四）臨床分型及診斷[1-3，27，32]

根據(jù)患者的流行病學資料、臨床表現(xiàn)、病原學、血清學、實驗室及影像學檢查結(jié)果，可將登革病毒感染分為登革熱和重癥登革熱兩種臨床類型。

1.登革熱：近期曾到過登革熱流行區(qū)、居住地或工作地有登革熱病例；有發(fā)熱，伴乏力、厭食、惡心，頭痛、肌肉及骨關(guān)節(jié)痛，皮疹和出血傾向等臨床表現(xiàn)；白細胞和/或血小板減少；登革病毒IgM抗體、NS1抗原或登革病毒核酸陽性。

2.重癥登革熱：在登革熱診斷標準基礎(chǔ)上出現(xiàn)下列嚴重表現(xiàn)之一者：（1）嚴重出血：皮下血腫，肉眼血尿，咯血，消化道出血、陰道出血及顱內(nèi)出血等；（2）休克：心動過速、肢端濕冷、毛細血管充盈時間延長＞3秒、脈搏細弱或測不到、脈壓差減小，血壓下降（＜90/60 mmHg，或較基礎(chǔ)血壓下降20%）或血壓測不到等；（3）嚴重器官損傷：ARDS或呼吸衰竭，急性心肌炎或急性心力衰竭，急性肝損傷（ALT或AST大于1000 U/L），急性腎功能不全，腦病或腦炎等重要臟器損傷。

推薦意見7：登革熱診斷依據(jù)：近期有登革熱流行病學史；有發(fā)熱，伴乏力、肌肉及骨關(guān)節(jié)痛、皮疹和出血傾向等臨床表現(xiàn)，或有白細胞和/或血小板減少；登革病毒IgM抗體、NS1抗原或登革病毒核酸陽性，或恢復(fù)期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有4倍以上增長或陰轉(zhuǎn)陽。（A1）

推薦意見8：重癥登革熱診斷依據(jù)：在登革熱診斷標準基礎(chǔ)上出現(xiàn)下列嚴重表現(xiàn)之一者：嚴重出血（包括但不限于皮下血腫，肉眼血尿，咯血，消化道出血、陰道出血及顱內(nèi)出血等）；休克；嚴重器官損傷包括ARDS或呼吸衰竭，急性心肌炎或急性心力衰竭，急性肝損傷（ALT和或AST＞1000 IU/L），急性腎功能不全，腦病或腦炎等。（A1）

七、治 療 [1，19，27，32，33]

治療原則是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早防蚊隔離、早治療。

目前登革熱尚無特效的抗病毒治療藥物，主要采取對癥支持治療、一般處理及預(yù)防性治療等措施。

（一）一般處理

1.臥床休息，清淡半流飲食；

2.防蚊隔離至退熱及癥狀緩解；

3.監(jiān)測神志、生命體征、液體入量、尿量，血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶及重癥預(yù)警指征等。

（二）對癥治療

1.退熱：以物理降溫為主，可以用溫水擦??；高熱病人不能耐受時可給對乙酰氨基酚治療。慎用乙酰水楊酸（阿司匹林）、布洛芬和其它非甾體抗炎藥物（NSAIDs），避免加重胃炎或出血。

2.補液：出汗較多或腹瀉者，根據(jù)病人脫水程度給予補液治療，以口服補液為主。對于有惡心和厭食癥狀的患者可以通過少量多次口服補液來補充?？诜a液鹽或湯和果汁均可以防止電解質(zhì)失衡。慎用碳酸飲料，避免引起生理應(yīng)激相關(guān)的高血糖癥。對頻繁嘔吐、進食困難或血壓低的病人，應(yīng)及時靜脈輸液，可予等滲液如0.9%鹽水等輸注。

3.鎮(zhèn)靜止痛：可給予安定等對癥處理。

4.老年人、孕婦、伴有基礎(chǔ)疾病者應(yīng)及時住院診治，并給予密切觀察及補液治療。

5.根據(jù)患者意愿給予中醫(yī)藥辨證治療。

推薦意見9：動態(tài)監(jiān)測體溫、白細胞、血小板、HCT、血糖、尿量、出入量、肝腎功能等。（A1）

推薦意見10：老人、孕婦及有嚴重基礎(chǔ)疾病者，建議及時住院診治。（B1）

推薦意見11：不推薦使用現(xiàn)有的抗病毒藥物。（B2）

推薦意見12：加強支持對癥治療，可改善預(yù)后。（A1）

推薦意見13：以口服補液為主。（A2）

推薦意見14：有重癥預(yù)警指征者及時補液治療，可預(yù)防病情進展。（B1）

推薦意見15：登革熱伴血小板顯著減少者，不推薦輸注血小板。（A1）

推薦意見16：中醫(yī)藥辨證治療。（B2）

（三）重癥登革熱的治療 [1，27，32，34-36]

重癥登革熱患者需住院治療，密切監(jiān)測神志、尿量及生命體征，有條件監(jiān)測血乳酸水平。危重病例需轉(zhuǎn)ICU治療。對出現(xiàn)嚴重血漿滲漏、休克、ARDS、嚴重出血或其他重要臟器功能障礙者應(yīng)積極采取相應(yīng)治療措施。

1.補液原則：重癥登革熱補液原則是維持良好的組織器官灌注。同時應(yīng)根據(jù)患者HCT、血小板、電解質(zhì)、尿量及血流動力學情況隨時調(diào)整補液的種類和數(shù)量。在維持良好的組織器官灌注和尿量達約0.5 ml/kg/小時的前提下，應(yīng)控制靜脈補液量。當血漿滲漏率減少、病程接近極期結(jié)束時，應(yīng)逐步減少靜脈補液量。

2.抗休克預(yù)防和治療：出現(xiàn)休克時應(yīng)盡快進行液體復(fù)蘇治療，初始液體復(fù)蘇以等滲晶體液為主（如生理鹽水等），對初始液體復(fù)蘇無反應(yīng)的休克或更嚴重的休克可加用膠體溶液。同時積極糾正酸堿失衡。液體復(fù)蘇治療無法維持血壓時，應(yīng)使用血管活性藥物；嚴重出血引起休克時，應(yīng)及時輸注紅細胞或全血等。有條件可進行血流動力學監(jiān)測以指導(dǎo)治療。

對重癥登革熱的高危人群補液治療是關(guān)鍵。如果患者有重癥登革熱的預(yù)警指征或血漿滲漏表現(xiàn)，早期靜脈補液治療可能會減輕疾病嚴重程度，合理補液可減少休克發(fā)生。

對發(fā)生嚴重血漿外滲尤其是伴有低蛋白血癥者可及時給予輸注人血白蛋白治療，預(yù)防休克的發(fā)生或進展。

重癥登革熱應(yīng)監(jiān)測乳酸，以動態(tài)乳酸值改善作為監(jiān)測指標，對于液體復(fù)蘇與血管活性藥物使用策略具有重要意義。

3.出血的預(yù)防和治療：

（1）出血部位明確者，如嚴重鼻衄給予局部止血。胃腸道出血者給予制酸藥。慎用有創(chuàng)檢查或肌肉注射以免發(fā)生出血風險，盡量避免插胃管、尿管等侵入性診斷及治療；

（2）嚴重出血者伴血紅蛋白低于7 g/L，根據(jù)病情及時輸注紅細胞；

（3）嚴重出血伴血小板計數(shù)＜30×109/L，可輸注新鮮血小板。登革熱伴血小板顯著下降但無明確出血者，給予輸注血小板治療不能預(yù)防出血及改善預(yù)后。

4.重要臟器損害的治療：

（1）急性心肌炎和急性心功能衰竭 應(yīng)臥床休息，持續(xù)低中流量吸氧，保持大便通暢，限制靜脈輸液及輸注速度。存在頻發(fā)的房性或室性早搏時，根據(jù)患者的情況給予抗心律失常藥物治療。發(fā)生心衰時首先予利尿處理，保持每日液體負平衡在500 ml至800 ml，注意避免血壓低于90/60 mmHg。此類患者多次口服或靜脈予地高辛類藥物有誘發(fā)心肌缺血加重及心律失常的風險。

（2）腦病和腦炎 降溫、吸氧，控制靜脈輸液量和輸注速度。根據(jù)病情給予甘露醇或利尿劑靜脈滴注以減輕腦水腫。出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭應(yīng)及時給予輔助通氣支持治療。

（3）急性腎功能衰竭 可參考急性腎損害標準進行分期，及時予以血液凈化治療。

（4）肝衰竭 部分患者可發(fā)生嚴重肝損傷，如出現(xiàn)肝衰竭，按肝衰竭常規(guī)處理。

5.輸液過量的診斷與處理

如果補液的速度或量掌握不當，可能引起輸液過量，這將導(dǎo)致出現(xiàn)大量胸腔積液和腹水，甚至腦水腫，是引起重癥登革熱患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫的常見原因。引起呼吸窘迫的其他原因包括急性肺水腫、休克造成的嚴重代謝性酸中毒和急性呼吸窘迫綜合癥。

（1）引起輸液過量的因素包括靜脈補液過多或過快；補液種類不恰當，如在血漿滲漏期選擇低滲液體；嚴重出血患者，不恰當?shù)亟o予過量靜脈補液；不恰當?shù)剌斪⑿迈r冰凍血漿、濃縮血小板和冷沉淀；血漿滲漏好轉(zhuǎn)后（退熱期后24～48小時）仍持續(xù)靜脈補液；有基礎(chǔ)疾病如先天性或缺血性心臟病、慢性肺病及慢性腎病。

（2）輸液過量的臨床特征為呼吸窘迫，呼吸困難，氣促，三凹征；哮鳴音；大量胸腔積液，張力性腹水；頸靜脈壓升高；急性肺水腫；頑固性休克等。

（3）影像學輔助診斷：胸部X光片可顯示心臟增大、胸腔積液、腹水導(dǎo)致膈肌上抬，不同程度“蝴蝶翅膀”的表現(xiàn)、克利B線提示補液過量和肺水腫。

（4）輸液過量的治療方案：立即吸氧；減少或停止補液；根據(jù)病情調(diào)整靜脈補液的速度和量；利尿治療，根據(jù)病情給予小劑量速尿0.1～0.5 mg/kg，2～3次/日；監(jiān)測血清鉀及血氧，如出現(xiàn)低鉀血癥或高血壓及時對癥處理，必要時給予呼吸支持。

推薦意見17：動態(tài)監(jiān)測神志、血壓、心率、尿量、HCT、血紅蛋白、血小板、血氧飽和度等對病情嚴重性評估及指導(dǎo)治療有益。（A1）

推薦意見18：重癥登革熱伴有乳酸明顯升高提示器官灌注不足，預(yù)后不良。（B2）

推薦意見19：重癥登革熱以靜脈補液為主，但要防止輸液過量。（A1）

推薦意見20：發(fā)生輸液過量應(yīng)吸氧、減少或停止補液，利尿治療。（A1）

推薦意見21：嚴重出血伴血小板顯著減少者，輸注新鮮血小板治療，可改善預(yù)后。（B2）

推薦意見22：嚴重出血且血紅蛋白低于7 g/L輸注紅細胞，可改善預(yù)后。（B2）

推薦意見23：血漿滲漏明顯且伴低蛋白血癥者及時輸注人血白蛋白或血漿，可減少休克發(fā)生。（B2）

推薦意見24：重癥登革熱慎用有創(chuàng)檢查或肌肉注射，以免發(fā)生出血風險。（B1）

推薦意見25：慎用糖皮質(zhì)激素。（B2）

推薦意見26：發(fā)生ARDS、急性心肌炎（重型）、急性腎衰、MODS等臟器嚴重損傷轉(zhuǎn)ICU治療。（A2）

（四）中醫(yī)藥辨證論治方案

登革熱病屬于中醫(yī)學的“瘟疫”范疇，可參照溫病學“疫疹”、“濕溫”、“暑溫”、“伏暑”等病證辨證論治[37]。

1.發(fā)熱期：溫熱郁濕，衛(wèi)氣同病[38，39]

臨床表現(xiàn)：發(fā)病初期，發(fā)熱，頭痛、腰痛、肌肉疼痛，惡寒，無汗，乏力、倦怠，多伴惡心、干嘔、納差、腹瀉。部分患者可見皮疹。

舌象脈象：舌質(zhì)紅或淡紅，舌苔膩或厚，脈滑數(shù)。

治法：清熱化濕，解毒透邪。

參考方藥：甘露消毒丹、達原飲等加減

香 薷 藿 香 葛 根 青 蒿（后下）

羌 活 白蔻仁 半 夏 滑 石（包煎）

赤 芍 茵 陳 草 果 生甘草

用法：水煎服，日一劑。

加減：見皮疹者加紫草；口渴者加生地；發(fā)熱明顯者加柴胡。

中成藥：藿香正氣系列制劑等。

2.極期

（1）毒瘀交結(jié)，擾營動血[40]

臨床表現(xiàn)：熱退，或發(fā)熱遷延，煩躁不寐，口渴，可見鮮紅色出血樣皮疹，多伴鼻衄，或牙齦出血，咯血、便血、尿血、陰道出血。

舌象脈象：舌紅，苔黃欠津，脈洪大或沉細滑數(shù)。

治法：解毒化瘀，清營涼血

參考方藥：清瘟敗毒飲加減。

生石膏 生 地 水牛角 金銀花

黃 連 黃 芩 赤 芍 茜 草

丹 皮 炒山梔 青 蒿 生甘草

用法：水煎服，日一劑。

加減：神志昏迷、譫妄、抽搐者加用紫雪散、安宮牛黃丸等。

（2）暑濕傷陽，氣不攝血[41]

臨床表現(xiàn)：熱退或發(fā)熱遷延，乏力倦怠，皮疹隱隱，或見暗色瘀斑，多伴鼻衄，牙齦出血，咯血、便血、尿血、陰道出血。

舌象脈象：舌暗苔膩，脈細弱無力。

治法：溫陽、益氣、攝血。

參考方藥：附子理中湯合黃土湯加減。

灶心黃土 炮附子 黨 參 炮 姜

黃 芩 荊芥炭 炒白術(shù) 炙甘草

用法：水煎服，日一劑。

（3）恢復(fù)期：余邪未盡，氣陰兩傷[42]

臨床表現(xiàn)：發(fā)病后期，多見乏力倦怠，惡心，納差，口渴，大便不調(diào)，多見皮疹瘙癢。

舌象脈象：舌淡紅，苔白膩，脈虛數(shù)。

治法：清熱化濕，健脾和胃。

參考方藥：竹葉石膏湯合生脈飲。

竹 葉 南沙參 生薏米 生山藥

半 夏 蘆 根 麥 冬 生稻麥芽

砂 仁 西洋參 生甘草

用法：水煎服，日一劑。

八、待解決的問題[11，43-45]

1.重癥登革熱相關(guān)客觀預(yù)警作用的生物學標志物研究。

2.人源性單克隆中和抗體的臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究。

3.登革熱特殊人群如老人、孕婦、合并基礎(chǔ)疾病及免疫缺陷患者的臨床特征及處理。

4.開展中醫(yī)藥治療登革熱前瞻性隨機對照臨床研究。

5.研發(fā)新的抗病毒藥物及疫苗。

6.二次感染異型登革病毒的判斷方法。

7.重癥登革熱發(fā)病機制研究。

8.開展衛(wèi)生經(jīng)濟學研究，評估中國登革熱的疾病負擔。

起草小組專家張復(fù)春（廣州市第八人民醫(yī)院）、何劍峰（廣東省疾病預(yù)防控制中心）、彭劼（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）、唐小平（廣州市第八人民醫(yī)院）、秦成峰（軍事科學院軍事醫(yī)學研究院微生物流行病研究所）、盧洪洲（上海市公共衛(wèi)生中心）、李興旺（首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院）、劉清泉（北京中醫(yī)醫(yī)院）、趙鴻（北京大學第一醫(yī)院）、盛吉芳（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）、王貴強（北京大學第一醫(yī)院）

致謝侯金林、殷文武、李德新、李太生、魏來、周紅寧、何艷、趙彩彥、宓余強、倪武、黃燕、蔡衛(wèi)平、李智偉、王融冰、王建等專家在本指南函審及會審過程中提出了寶貴意見和建議；洪文昕參與征詢意見匯總；任祖寧、趙令齋參與文獻檢索等，在此一并致謝。

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